陳志東

摘 要 過敏反應是頭孢曲松鈉的主要不良反應，而嚴重過敏反應可導致患者過敏性休克甚至死亡。藥品不良反應監(jiān)測顯示，在報告的頭孢曲松鈉不良反應中，過敏反應的報告數(shù)位列第一。文獻研究結(jié)果也顯示，由頭孢曲松鈉引起的過敏性休克及致死病例數(shù)雙雙位列頭孢菌素類抗生素的首位。目前國內(nèi)已有制藥企業(yè)將“給藥前需進行皮膚過敏試驗”寫入頭孢曲松鈉的說明書。為有效預防頭孢曲松鈉過敏反應的發(fā)生，除推行規(guī)范的皮膚過敏試驗外，還應按說明書要求嚴格控制頭孢曲松鈉的貯藏溫度。

關鍵詞 頭孢曲松鈉 過敏反應 皮膚過敏試驗

中圖分類號：R978.11； R969.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0004-05

2013年5月，上海羅氏制藥有限公司（以下簡稱為“上海羅氏”）在其官網(wǎng)上發(fā)布了《關于“羅氏芬”（注射用頭孢曲松鈉）說明書更新的說明》的通知，宣布更新后的“羅氏芬”說明書已于2013年1月22日獲得藥監(jiān)部門的備案批準，并將出現(xiàn)在2013年9月后生產(chǎn)的藥品包裝中。盡管這次“羅氏芬”說明書更新涉及7個部分共13處，但最令人關注的是在注意事項中增加了“給藥前需進行皮膚過敏試驗”這句話。雖然只有短短的10個字，但其影響卻廣泛并很可能是深遠的。目前，在上海各醫(yī)院中已出現(xiàn)了以下3種情況：①停用“羅氏芬”，改用不需進行皮膚過敏試驗（以下簡稱為“皮試”）的頭孢曲松鈉，理由是更新后的“羅氏芬”說明書中未提供皮試方法。②停用所有頭孢曲松鈉，理由是品種相同、但說明書要求不一致會讓患者有想法。③同時提供需皮試和不需皮試的頭孢曲松鈉。如果醫(yī)生處方需皮試的頭孢曲松鈉，先讓患者買1瓶做皮試，不愿意的可選用不需皮試的頭孢曲松鈉。其實，在此之前，山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱為“山東魯抗”）已經(jīng)在2012年8月6日更新的其頭孢曲松鈉藥品說明書中增加了“給藥前需進行皮膚過敏試驗”這句話，上海羅氏是“步其后塵”，但這次醫(yī)院的反響之大出人意料，很可能是因為“羅氏芬”是著名品牌、一時還不能理解其中緣由之故。那么，上海羅氏到底為何也要求在使用頭孢曲松鈉前先進行皮試呢？本文就頭孢曲松鈉過敏反應這一藥品不良反應（adverse drug reaction， ADR）的現(xiàn)狀作一分析，同時提出自己的思考。

1 頭孢曲松鈉的過敏反應

1.1 說明書中標注過敏反應為第3常見ADR

對比新版和前版頭孢曲松鈉說明書中的ADR內(nèi)容，山東魯抗的未作改變，而上海羅氏的卻修改較多，似乎在向山東魯抗靠齊，如將頭痛或頭暈、靜脈炎、消化道反應和實驗室檢查值異常的ADR發(fā)生率分別標注為0.27%、1.86%、3.45%和19%，已與魯抗公司的完全相同。在過敏反應方面，山東魯抗標注的皮疹、瘙癢、發(fā)熱、支氣管痙攣和血清病等過敏反應的總發(fā)生率為2.77%，但羅氏公司的標注分兩部分：一部分為皮膚過敏反應，包括皮疹、過敏性皮炎、瘙癢、蕁麻疹和水腫等，合計發(fā)生率約為1%；另一部分則包含在罕見副作用中，如癥狀性頭孢曲松鈣鹽之膽囊沉積、肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高、少尿、血肌酐水平升高、生殖道霉菌病、發(fā)熱、寒戰(zhàn)以及過敏性或過敏樣反應（支氣管痙攣和血清病等過敏反應），合計發(fā)生率為2.77%。不過，在山東魯抗的頭孢曲松鈉說明書中已有明確敘述，該藥的過敏反應發(fā)生率在ADR中列第3位，僅次于消化道反應和實驗室檢查值異常。

1.2 文獻報道顯示過敏反應為第2常見ADR

已有許多關于頭孢曲松鈉ADR的文獻報道，既有個案報道、也有臨床研究報道，但不同的研究結(jié)果都顯示頭孢曲松鈉的過敏反應為其第2常見ADR。如有一項研究顯示，在《中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫》1991-2007年收錄文獻中共有頭孢曲松鈉ADR個案報道248例，其中過敏反應占52.82%[1]。另一項研究檢索的是1994-2008年《中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫》收錄文獻，發(fā)現(xiàn)在共246例頭孢曲松鈉ADR個案報道中，過敏反應占60.54%[2]。第三項研究檢索了《萬方數(shù)據(jù)庫》2001年1月-2011年6月收錄文獻中的頭孢曲松鈉ADR個案報道，結(jié)果顯示在共190例ADR個案報道中，過敏反應占32.11%，僅次于消化系統(tǒng)反應（42.11%）[3]。此外，對93篇頭孢曲松鈉臨床研究報告的分析發(fā)現(xiàn)，在總6 496例患者中共發(fā)生205例ADR（發(fā)生率為3.16%），其中過敏反應68例，占33.17%，也僅次于消化系統(tǒng)反應（44.88%）[1]?？傊?，過敏反應是頭孢曲松鈉的第2常見ADR。

1.3 監(jiān)測結(jié)果表明過敏反應為最常見ADR

監(jiān)測結(jié)果顯示，過敏反應是頭孢曲松鈉的最常見ADR，其中皮膚及其附件損害的發(fā)生率即占ADR的半數(shù)以上。如廣東省ADR監(jiān)測中心的監(jiān)測結(jié)果顯示，在2007-2009年間，頭孢曲松鈉一直是在廣東省引起ADR頻率最高的藥品[4]。以2009年為例，在2 181例（共2 689例次）頭孢曲松鈉ADR報告中，僅皮膚及其附件損害報告就達1 563例次，占總例次的58.13%。江蘇省ADR監(jiān)測中心的監(jiān)測結(jié)果也顯示，在2007-2010年間共6 916例頭孢曲松鈉ADR報告中，皮膚及其附件損害的報告占61.68%[5]。北京市ADR監(jiān)測中心的監(jiān)測結(jié)果亦顯示，在2003-2011年間共785例頭孢曲松鈉ADR報告中，各種皮膚損害報告有520例，短時間內(nèi)發(fā)生過敏反應的有526例（達67%）[6]?！?012年國家ADR監(jiān)測年度報告》同樣顯示，過敏反應是頭孢曲松鈉的主要ADR，由頭孢曲松鈉引起的ADR報告數(shù)位居頭孢菌素類抗生素之首，由頭孢曲松鈉引起的嚴重ADR報告數(shù)則位居抗感染藥物的首位[7]。

1.4 致過敏性休克和死亡病例位居頭孢菌素類抗生素之首

在過敏反應中，最嚴重的是過敏性休克和死亡。檢索《中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫》1990-2004年收錄文獻中有關頭孢菌素類抗生素致過敏性休克的病例報道，發(fā)現(xiàn)在244例頭孢菌素類抗生素致過敏性休克病例中，由頭孢曲松鈉引起的有30例，占12.3%，列第5位，排在頭孢唑林（52例，21.3%）、頭孢噻肟（52例，21.3%）、頭孢氨芐（35例，14.3%）和頭孢哌酮（33例，13.5%）之后，但未見有頭孢曲松鈉致死病例的報道[8]。檢索《中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫》1994-2008年7月收錄文獻中有關頭孢菌素類抗生素致過敏性休克的病例報道，發(fā)現(xiàn)在328例由頭孢菌素類抗生素引起的過敏性休克病例中，由頭孢曲松鈉引起的有52例，占15.85%，列第3位，僅次于頭孢噻肟（59例，17.99%）和頭孢唑林（53例，16.16%）；在29例因過敏性休克而死亡的病例中，由頭孢曲松鈉引起的有6例，與頭孢哌酮并列第2位，位居第1的是頭孢唑林（7例）[9]。在《中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫》和《萬方數(shù)據(jù)庫》1998-2011年收錄文獻中，由頭孢菌素類抗生素引起的過敏性休克報道共459例，其中由頭孢曲松鈉引起的有94例，占20.48%，位居第1，其后依次為頭孢噻肟和頭孢哌酮舒巴坦各59例（12.85%）、頭孢唑林51例（11.11%）、頭孢拉定和頭孢哌酮各40例（8.71%）等；在48例因過敏性休克而死亡的病例中，由頭孢曲松鈉引起的有12例，也列居首位，其后依次為頭孢唑林9例、頭孢哌酮和頭孢哌酮舒巴坦各7例等[10]。這些數(shù)據(jù)說明，由頭孢曲松鈉引起的過敏性休克和死亡病例近年來已超過其他頭孢菌素類抗生素，頭孢曲松鈉的用藥風險是明顯存在的。

1.5 過敏反應已引起國家藥品監(jiān)督管理部門的關注

頭孢曲松鈉的過敏反應已引起國家藥品監(jiān)督管理部門的關注。早在2008年，《ADR信息通報》（第14期）即就警惕頭孢曲松鈉的嚴重過敏反應和在頭孢曲松鈉臨床使用中應注意的問題發(fā)表了《頭孢曲松安全性問題?？罚赋鲱^孢曲松鈉的ADR報告總數(shù)和嚴重ADR報告數(shù)在抗感染藥物中均占較高比例，死亡病例報告數(shù)則位居抗感染藥物首位。該專刊要求醫(yī)護人員關注頭孢曲松鈉的臨床合理用藥問題，通過嚴格按照藥品說明書使用、避免超適應證和配伍禁忌用藥、規(guī)范圍手術(shù)期用藥等來保障公眾的用藥安全[11]。

2 關于頭孢菌素類抗生素皮試的觀念已發(fā)生變化

關于頭孢菌素類抗生素的皮試問題，長期以來一直爭議不斷、觀點各異，大致有以下5種觀點：第1種為專家觀點，明確表示反對。如2000年就有專家認為，臨床使用頭孢菌素類抗生素時不需進行皮試，因為目前尚無任何資料顯示皮試可準確預測是否將發(fā)生過敏反應，亦無國際公認的皮試操作方法及判斷標準[12]。第2種也為專家觀點，認為在使用頭孢菌素類抗生素前進行皮試不應列為常規(guī)措施而應僅限于過敏體質(zhì)患者[13]。第3種觀點是個人觀點。如有研究者認為，未做皮試即使用頭孢菌素類抗生素后發(fā)生過敏性休克的死亡率（13.09%）遠高于皮試后再用藥患者（3.92%），故皮試對降低過敏性休克的危險性具有積極的臨床意義[10]。第4種觀點屬專家共識。如北京藥學會抗生素專業(yè)委員會發(fā)表的《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》認為，如果藥品說明書中明文規(guī)定使用前需做皮試的，必須做；如果藥品說明書中未明確規(guī)定，應根據(jù)患者是否為過敏體質(zhì)、既往藥物過敏史和病情的嚴重程度等綜合考慮是否進行皮試[14]。第5種觀點在某種意義上即是衛(wèi)生行政部門的觀點。如《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷）》認為，盡管目前對使用頭孢菌素類抗生素前進行皮試的臨床意義還存在很大的爭議，但因近年來有多例頭孢菌素類抗生素致過敏性休克甚至死亡的報道，故為慎重和對患者的安全用藥負責，應建議在使用前做皮試并要求使用原藥進行皮試，推薦濃度為300或500 μg/ml，皮內(nèi)注射0.1 ml，然后觀察15 ～ 20 min，以確定陽性或陰性反應[15]?？傊瑖鴥?nèi)對使用頭孢菌素類抗生素前需否皮試的觀念已發(fā)生變化。國外還有研究顯示，頭孢菌素類抗生素的皮試濃度為2 mg/ml時的皮試結(jié)果令人滿意，可有效預示頭孢菌素類抗生素引起的斑丘疹、麻疹、蕁麻疹或血管性水腫等遲發(fā)性過敏反應[16]。

3 對頭孢菌素類抗生素皮試問題的一些思考

3.1 皮試為無奈之舉

頭孢曲松鈉的過敏反應和嚴重過敏反應的發(fā)生率均較突出，但目前除嚴格按藥品說明書用藥外并無其他有效的預防方法，只能寄希望于通過皮試來減少其過敏反應、尤其是嚴重過敏反應的發(fā)生。盡管國內(nèi)不少醫(yī)院早已常規(guī)進行頭孢曲松鈉皮試[17-18]，但質(zhì)疑之聲從未停過，因為皮試結(jié)果陰性、但用藥后出現(xiàn)過敏反應甚至過敏性休克致死的現(xiàn)象仍時有發(fā)生[19-20]。不過，我們不能因此就否定皮試的作用，畢竟任何事物都具有兩重性，皮試有其積極的一面，皮試結(jié)果陽性的發(fā)生過敏反應的可能性明顯高于皮試結(jié)果陰性者，故能為減少大多數(shù)患者的用藥風險增加一道防線，讓醫(yī)患雙方都得到心理上的安慰，同時還有助于維持醫(yī)患和諧、減少不必要的糾紛。

3.2 皮試要求應統(tǒng)一

目前還沒有證據(jù)表明頭孢曲松鈉的過敏反應僅局限于某幾個制藥企業(yè)生產(chǎn)的頭孢曲松鈉產(chǎn)品，過敏反應是所有頭孢曲松鈉產(chǎn)品的共性問題。過敏反應與產(chǎn)品質(zhì)量有關，確切地說與其中所含高分子聚合物（高分子雜質(zhì)）有關并呈正相關性[21]。頭孢菌素類抗生素本身無免疫原性，不會引發(fā)過敏反應，其所含高分子聚合物才是主要的過敏原[6，22]。頭孢曲松鈉的過敏反應頻發(fā)，說明其質(zhì)量普遍存在問題。對12家制藥企業(yè)生產(chǎn)的15個批次的頭孢曲松鈉溶液的顏色與相關雜質(zhì)進行比較后發(fā)現(xiàn)，在色差值、雜質(zhì)增量和聚合物增速方面（均由小到大排序），上海羅氏的頭孢曲松鈉分別排在第1、第3和第2位，山東魯抗的分別排在第14、第1和第10位（聚合物增速方面，有2個批次并列第7位、3個批次并列第10位）；有1個批次的樣品（上海新先鋒藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）在試驗條件下放置35 d后，聚合物含量由0.1%增至1.06%，增速驚人[23]。這些數(shù)據(jù)說明，國內(nèi)頭孢曲松鈉產(chǎn)品間的質(zhì)量差異明顯，上海羅氏的頭孢曲松鈉質(zhì)量上乘。頭孢曲松鈉為國家基本藥物，生產(chǎn)企業(yè)眾多（截至2014年2月13日，共有97家國內(nèi)制藥企業(yè)獲得308個批準文號），但目前僅極個別生產(chǎn)企業(yè)明確要求在使用頭孢曲松鈉前需進行皮試。國家藥品監(jiān)督管理部門既然認同上海羅氏等制藥企業(yè)生產(chǎn)的頭孢曲松鈉的皮試做法，就完全沒有必要再為其他制藥企業(yè)生產(chǎn)的頭孢曲松鈉產(chǎn)品搞個雙重標準，應該統(tǒng)一將皮試要求寫入國內(nèi)所有頭孢曲松鈉的說明書中。對待國家基本藥物，藥品標準應該一致。

3.3 皮試方法需規(guī)范

規(guī)范的方法才能帶來可信的結(jié)果，皮試也不例外。盡管皮試要求已寫入上海羅氏和山東魯抗等制藥企業(yè)生產(chǎn)的頭孢曲松鈉說明書中，但這兩家公司都未提供具體的皮試方法，結(jié)果成了某些醫(yī)院停用的理由。目前，有關頭孢曲松鈉的皮試方法并未統(tǒng)一，既有用原液的、也有用替代液的，濃度也不盡相同、甚至相差1倍，造成皮試結(jié)果陽性率的差異巨大（表1） [19，24-28]。多種皮試方法并存必然對皮試結(jié)果的準確性產(chǎn)生影響，導致假陽性或假陰性現(xiàn)象增多，無助于臨床用藥安全。如有的醫(yī)院以頭孢唑林皮試液替代頭孢曲松鈉皮試液，結(jié)果在皮試結(jié)果陰性的門診患者中，5個月內(nèi)就有7例在使用頭孢曲松鈉后出現(xiàn)過敏反應[18]。此外，對119例頭孢菌素類抗生素原液皮試結(jié)果陽性的患兒重新進行皮試，結(jié)果顯示96例為陰性[29]，假陽性率達80.67%。浙江某醫(yī)院通過規(guī)范皮試液操作流程，實施集中配置，使皮試流程風險（指皮試液配置環(huán)境不潔、操作不規(guī)范以及漏做皮試等可能造成的用藥安全風險）從36例降至8例[30]。建議相關部門盡快對頭孢曲松鈉皮試液的配置、皮試操作及結(jié)果判斷予于規(guī)范。

3.4 皮試收費宜合理

關于皮試的收費，也存在爭議。有的醫(yī)院做皮試是免費的[28]，但更多醫(yī)院實行逐項收費，包括皮試藥品費、注射費（溶媒費和注射手續(xù)費），如北京某醫(yī)院的“羅氏芬”皮試收費為每例34.5元（藥費32.4元、注射費2.1元）[31]。但這樣的收費已多次引發(fā)患者的不滿，畢竟皮試不是治療，逐項收費有違常理。其實，完全可以采用分攤成本的辦法來降低皮試的收費，因為1 g頭孢曲松鈉可稀釋成2 000 ml的皮試液（500 μg/ml），理論上可用于20 000人次的皮試，按實際1 000人次計，每次藥費也僅幾分。皮試液統(tǒng)一配置與分發(fā)還有益于降低因人為因素造成的差異，同時可省去大量重復的配置工作、避免醫(yī)療資源的浪費。浙江某醫(yī)院通過成立皮試液管理小組，在靜脈藥物配置中心開展皮試液集中配置工作，既降低了皮試流程風險，又節(jié)約了人力與醫(yī)療成本[30]。當然，免費皮試仍是目標。

3.5 貯藏溫度要嚴控

除皮試外，嚴格控制頭孢曲松鈉的貯藏溫度同樣有助于預防過敏反應的發(fā)生。頭孢曲松鈉說明書中規(guī)定貯藏溫度不得超過20 ℃。溫度升高，高分子聚合物生成加速，易引發(fā)過敏反應。廣東省的頭孢曲松鈉ADR報告數(shù)多年位居全國首位，是否與廣東省的氣溫高有關，值得研究。在上海，很多醫(yī)院熱衷于零庫存管理，大量藥品都堆放在藥房或走道、尤其是用量最大的抗菌藥物，而抗菌藥物注射劑的貯藏溫度大多要求在20 ℃以下，藥房根本無法保證。夏天時開空調(diào)不足以讓藥房溫度<20 ℃，冬天時開空調(diào)卻會使藥房溫度>20 ℃。置身于這種宛如溫室的環(huán)境中，頭孢曲松鈉中的高分子聚合物含量又如何能不增高呢？高分子聚合物含量增高，意味著過敏反應的發(fā)生率將提高。嚴格控制頭孢曲松鈉的環(huán)境溫度有助于確保藥品質(zhì)量和減少過敏反應的發(fā)生。通常，頭孢曲松鈉從檢驗合格出廠再經(jīng)醫(yī)藥公司到醫(yī)院需要幾個月的時間，在這期間如何確保溫度鏈不斷裂同樣非常重要。

4 結(jié)語

當前，頭孢曲松鈉的過敏反應、尤其是過敏性休克已引起廣泛關注。在此背景下，選擇做皮試更多的是出于國情考慮而不是一味強調(diào)與國際接軌，畢竟我國目前仍處在藥品質(zhì)量堪憂的突出問題仍沒有得到緩解的特定時期[32]。上海羅氏選擇在山東魯抗之后將皮試要求寫入頭孢曲松鈉的說明書中，也許是為了避免國內(nèi)同行的非議，因為很多人依然很在乎“羅氏芬”這個品牌?！捌放菩币苍S有助于促使國內(nèi)其他頭孢曲松鈉生產(chǎn)企業(yè)致力提升自己的產(chǎn)品質(zhì)量，如蘇州東瑞制藥公司的頭孢曲松鈉質(zhì)量控制就一直以“羅氏芬”為目標[33]。不過，在產(chǎn)品質(zhì)量得到提升之前，請首先在各自的頭孢曲松鈉說明書中增加皮試要求。為預防過敏反應的發(fā)生，現(xiàn)階段宜選用質(zhì)量好的頭孢曲松鈉產(chǎn)品，密切注意用藥過程中的異?，F(xiàn)象，同時做好應對措施，并建議在用藥完畢后繼續(xù)觀察20 ～ 30 min。

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（收稿日期：2014-02-19）

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（收稿日期：2014-02-19）