陳 瑋，徐 將，陳 超，祝 捷，王計艷，吳玉潔，董 林，楊光偉，邢學(xué)農(nóng)

隨著雙能X線骨密度儀(Dual-energy X-ray Absorptiometry，DXA)及骨代謝標(biāo)志物的運用，臨床研究顯示毒性彌漫性甲狀腺腫(甲亢)患者體內(nèi)過量甲狀腺激素除引起高代謝癥候群、神經(jīng)興奮性增強外，還易發(fā)生骨礦物質(zhì)代謝紊亂與骨質(zhì)疏松癥。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，甲亢時骨吸收面擴大，破骨細胞活性增強，骨小梁變細，骨皮質(zhì)變薄，孔隙增多，導(dǎo)致皮質(zhì)及小梁骨骨量丟失，引起骨質(zhì)疏松癥［1］。該研究通過觀察中青年甲亢患者血清I型前膠原氨基端前肽(type I procollagen N-terminal propeptide，PINP)及I型膠原羧基端肽(c-terminal telopeptide region of collagen type 1，β-CTx)的變化特點以及這些變化與游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺激素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及骨密度(bone mineral density，BMD)的關(guān)系，進一步分析甲亢患者骨代謝情況。

1 材料與方法

1.1 病例資料 甲亢組為2011～2012年安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的中青年甲亢患者150例，其中男40例，女(未絕經(jīng))110例;年齡26～50(33.64±9.11)歲。篩選標(biāo)準(zhǔn):患者均有典型的甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn)，且甲狀腺功能指標(biāo)、碘攝取率檢查均符合甲亢診斷;無吸煙史，無肝腎疾病、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、糖尿病或其他內(nèi)分泌疾病病史，無服用鈣劑、維生素D制劑及激素史。對照組60例，男16例，女(月經(jīng)正常)44例;年齡 25～49(34.91±5.62)歲，均來自我院健康體檢者。

1.2 方法

1.2.1 人體參數(shù)測量 受試者均于次晨空腹條件下測定身高、體重，計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)= 體重/身高2。

1.2.2 BMD 測定 使用 DXA(LUNAR，Prodigy)測量受試者橈骨全部、L2～4、股骨頸的BMD，參數(shù)以骨礦面密度(g/cm2)表示。機器精確度變異系數(shù)為1%，每天開機后使用質(zhì)控體模進行自檢，并有專業(yè)人員測量。根據(jù)國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)對年輕成人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］分組:健康青年人以Z值為標(biāo)準(zhǔn)，均為骨量正常(Z＞－2.0)。所有中青年甲亢患者均以T值為標(biāo)準(zhǔn)，其中甲亢組分為骨量正常組(ON組:T＞－1.0)，骨量減少組(OD組:－2.5＜T≤－1.0)，骨質(zhì)疏松組(OP組:T≤－2.5)。

1.2.3 實驗室檢查 受試者均于清晨空腹靜脈采血，及時分離血清貯存于－80℃冰箱中待測。用ELISA法測定受試者PINP、β-CTx(上海源葉生物有限公司);用化學(xué)發(fā)光法測定甲亢患者的FT3、FT4及TSH;用自動生化分析儀(日本日立公司)測定鈣(Ca)、磷(P)。

表1 兩組一般資料及PINP、β-CTx比較(±s)

表1 兩組一般資料及PINP、β-CTx比較(±s)

與對照組比較:＊＊P ＜0.01

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1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進行分析。TSH以中位數(shù)表示，余參數(shù)均以±s表示，3組均數(shù)比較應(yīng)采用t檢驗，3組中位數(shù)比較采用秩和檢驗;兩變量間相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 甲亢組與對照組一般資料及生化指標(biāo)比較甲亢組與對照組年齡、BMI、男/女比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，甲亢組Ca、PINP及β-CTx均顯著高于對照組(P＜0.01)。見表1。

2.2 甲亢組與對照組各部位BMD比較 甲亢組橈骨、L2～4及股骨頸BMD均明顯低于對照組(P＜0.05)，骨質(zhì)疏松患病率明顯高于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 甲亢組與對照組各部位BMD及骨質(zhì)疏松患病率的比較(±s)

表2 甲亢組與對照組各部位BMD及骨質(zhì)疏松患病率的比較(±s)

與對照組比較:*P＜0.05

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2.3 甲亢各組間PINP、β-CTx、甲狀腺功能指標(biāo)及病程、年齡、性別比例比較 甲亢患者OP、OD及ON 3組間PINP、β-CTx及甲狀腺功能指標(biāo)均存在差異性，病程、年齡、性別比例之間的差異性無統(tǒng)計學(xué)意義;3組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)OP組與ON組比較，PINP、β-CTx、FT3、FT4明顯升高(P ＜0.01)，OP 與 OD 組比較，PINP、β-CTx、FT3明顯升高(P ＜0.01)，OD 組PINP、β-CTx高于ON組(P＜0.01)，而TSH在ON、OD、OP 3組間逐漸減低，兩兩比較后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表3。

2.4 甲亢患者PINP、β-CTx與其他參數(shù)的相關(guān)性分析 將PINP、β-CTx分別與甲狀腺功能的各項指標(biāo)(FT3、FT4及TSH)及3個部位BMD進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示甲亢患者PINP、β-CTx分別與FT3、FT4呈正相關(guān)(P＜0.05)，與TSH及前臂BMD呈負相關(guān)(P＜0.05)。見表4。

3 討論

骨代謝標(biāo)志物分為骨形成和骨吸收兩大類，血清 PINP(s-PINP)［3］和 CTx(s-CTx)［4］為 IOF 推薦的較敏感指標(biāo)。為避免因性激素減少而導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥干擾，該研究對象均為中青年患者。

Ⅰ型膠原是唯一存在骨與軟骨中的膠原類型，占骨基質(zhì)的90%以上。總Ⅰ型前膠原延長肽在成骨細胞中合成，其羧基和氨基端分別向兩端延伸，形成前Ⅰ型膠原前體，包括PICP和PINP，主要反映Ⅰ型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況，升高提示合成速率加快，骨轉(zhuǎn)換活躍。研究［3］表明PINP在血循環(huán)中較穩(wěn)定，且與其他指標(biāo)有較好相關(guān)性，為判斷骨形成的較敏感指標(biāo)。有研究［5］顯示Graves病伴骨質(zhì)疏松患者血清PINP明顯升高，本實驗結(jié)果與此相同。提示中青年甲亢患者成骨細胞活性增強，骨形成增加，與此同時這些患者BMD未見改善，表明中青年甲亢骨轉(zhuǎn)換加快，骨吸收大于骨形成，為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。

在骨吸收過程中，破骨細胞降解I型膠原，降解產(chǎn)物主要分子片段是CTx，而β-CTx的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均較高［6－7］，是更特異的反映骨吸收狀態(tài)的指標(biāo)［8］。本研究結(jié)果顯示甲亢組 β-CTx明顯增高，且隨著其逐步增高骨量逐漸減少，提示中青年甲亢破骨細胞功能增強，骨吸收率明顯增加，骨質(zhì)疏松患病機會增大。甲亢引起破骨細胞活性增加可能為:過量甲狀腺激素直接或間接作用于破骨細胞引起骨吸收增加［9－10］，也可通過刺激細胞因子(如IL-6、TNF-α)產(chǎn)生，作用于破骨細胞引起其活性增強［11］。TSH水平降低也是破骨細胞活性增強的重要因素［12］，甲亢患者TSH水平降低，對破骨細胞前體細胞的抑制作用減弱，破骨細胞數(shù)增加活性增強，骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［13］。

表3 甲亢各組間PINP、β-CTx及甲狀腺功能指標(biāo)的比較(±s)

表3 甲亢各組間PINP、β-CTx及甲狀腺功能指標(biāo)的比較(±s)

與ON 組比較:＊＊P ＜0.01;與OD 組比較:△△P ＜0.01

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表4 PINP、β-CTx與其他參數(shù)的相關(guān)性(r)

該研究中青年甲亢血清鈣明顯高于對照組，為骨吸收增加骨脫Ca所致，也可能與甲亢時同時存在甲旁亢趨勢有關(guān)［14］。甲狀腺激素還可干擾活性維生素D的生成、促使胃腸蠕動過快，營養(yǎng)物質(zhì)及Ca的吸收減少，使沉積于骨基質(zhì)的Ca減少［15］。

DXA是目前診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，Karga et al［16］一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，女性甲亢患者在診斷初期或治療后的3年內(nèi)BMD均明顯低于正常對照組。本研究發(fā)現(xiàn)中青年甲亢患者3個部位BMD均減少，尤其前臂BMD減少最明顯。該研究中青年甲亢骨質(zhì)疏松發(fā)生率為27%，與文獻［17］報道10%以上相符。甲亢伴骨質(zhì)疏松組FT3、FT4更高，TSH更低，提示垂體－甲狀腺軸功能紊亂參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過程［18］。既往有研究［19－20］顯示 PINP 及 β-CTx與BMD呈顯著負相關(guān)，但該研究 PINP及 β-CTx僅與前臂BMD有負相關(guān)性，推測前臂BMD減少可能為甲亢骨代謝異常的特征性表現(xiàn)。甲亢影響前臂BMD的機制尚不明確，可能與甲狀腺激素更多影響皮質(zhì)骨的代謝有關(guān)［21－23］。

綜上所述，該研究通過檢測血清PINP和β-CTx發(fā)現(xiàn)，中青年甲亢患者骨轉(zhuǎn)換增快，骨吸收大于骨形成，BMD顯示存在骨量丟失。進一步相關(guān)分析表明甲狀腺激素及促甲狀腺激素的變化是導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加快的重要因素，且前臂骨受累最明顯。PINP及β-CTx與甲狀腺激素及前臂BMD均有良好相關(guān)性，PINP及β-CTx聯(lián)合BMD檢測可更準(zhǔn)確的反映中青年甲亢患者骨代謝情況，為臨床盡早診治中青年甲亢骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

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