雷英瑛,郭小紅,劉利,周凡

(新疆華世丹藥物研究有限責(zé)任公司,烏魯木齊 830011)

·藥學(xué)進(jìn)展·

紅景天輔助抗腫瘤作用研究進(jìn)展*

雷英瑛,郭小紅,劉利,周凡

(新疆華世丹藥物研究有限責(zé)任公司,烏魯木齊 830011)

該文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)紅景天輔助抗腫瘤及骨髓造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腎臟的保護(hù)作用等藥理作用進(jìn)行綜述。紅景天輔助抗腫瘤,并能夠減弱放化療的毒副作用,為紅景天用于腫瘤臨床治療提供一定的依據(jù)。

紅景天;抗腫瘤;藥理作用

惡性腫瘤是目前嚴(yán)重危害人民健康的重大疾病之一,已成為我國城市居民的第一大死亡原因和農(nóng)村居民的第二大死亡原因。放射治療(放療)、化學(xué)治療(化療)是目前治療腫瘤的主要手段,對(duì)多種癌癥具有較好的療效。但同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞無選擇性殺傷,從而產(chǎn)生免疫力低下、骨髓造血系統(tǒng)損傷、胃腸道反應(yīng)等毒副作用,嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量,甚至導(dǎo)致治療失敗。因此,克服放化療導(dǎo)致的毒副作用一直是腫瘤治療面臨的一個(gè)重要課題。紅景天(Rhodiola rosea)是景天科(Crassulaceae)紅景天屬(Rhodiola)植物,多年生草本或亞灌木植物,藏名“掃羅瑪爾布”,被譽(yù)為“高原人參”“雪山仙草”,多以根、根莖或全草入藥,具有扶正固本、補(bǔ)氣養(yǎng)血、清熱潤肺等功效,自古以來作為強(qiáng)壯良藥在藏漢民間廣泛使用[1]。從我國古代的《神農(nóng)本草》《本草綱目》到現(xiàn)代藥典都對(duì)紅景天有詳細(xì)介紹?！缎戮幩幬飳W(xué)》第16版中記載:紅景天具有適應(yīng)原樣作用,能促進(jìn)人體自行調(diào)節(jié),亦即雙向調(diào)節(jié)作用;能提高人體對(duì)不良環(huán)境因素刺激的抵抗力和耐受力,如抵抗高溫、嚴(yán)寒、缺氧、污染、輻射、噪聲、有毒有害物質(zhì)等不良因素對(duì)機(jī)體的影響。由于紅景天是生長在高山草地及溝谷間的惡劣條件下,自然氣候多變的苔原帶野生植物,其生命力強(qiáng),具有獨(dú)特的生物活性。現(xiàn)代研究證明紅景天對(duì)腫瘤治療有輔助作用,現(xiàn)就其有關(guān)研究綜述如下。

1 紅景天的輔助抗腫瘤作用

朱亞杰等[2]研究不同濃度紅景天苷作用下肝癌細(xì)胞(W256,H22,Hepa 1-6)的增殖情況,采用受精后24 h健康TG(VEGRR2/GFP)系血管熒光轉(zhuǎn)基因斑馬魚作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,加入不同濃度紅景天苷與胚胎共同孵育后在熒光顯微鏡下觀察背部節(jié)間血管(intersegmental vessels,ISV)生成數(shù)目,研究紅景天苷對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)生長及遷移的影響。結(jié)果表明紅景天苷抑制肝癌細(xì)胞(W256,H22,Hepa 1-6)的增殖,并能有效抑制斑馬魚血管生成及抑制HUVEC的生長及遷移,且不顯示明顯細(xì)胞毒性,說明紅景天苷可明顯抑制肝癌細(xì)胞增殖,并能抑制血管生成。龍玲等[3]研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的紅景天苷對(duì)人肝癌QGY-7703細(xì)胞生長均有不同程度的抑制作用,可導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)產(chǎn)生有序斷裂,形成DNA梯形帶;下調(diào)Bcl-2和增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)蛋白的表達(dá)量,而使凋亡活化基因Bax與腫瘤抑制基因p53的蛋白表達(dá)量增高。說明紅景天苷對(duì)體外培養(yǎng)的QGY-7703細(xì)胞具有明顯的生長抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用,其誘導(dǎo)凋亡作用與Bcl-2家族成員、p53、Bax和PCNA基因調(diào)控有關(guān)。紅景天水提物可抑制體外培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖[4],阻滯乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞增殖周期、降低乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞的增殖活性、減少促血管新生因子表達(dá)[5]。紅景天醇提物對(duì)小鼠宮頸癌U14的生長有一定的抑制作用,其機(jī)制可能與抑制PCNA和突變型p53蛋白的表達(dá)有關(guān)[6]。覃華等[7]用胃腺癌BGC-823在BALB/c小鼠建立皮下腫瘤模型,發(fā)現(xiàn)紅景天苷能明顯抑制胃腺癌BGC-823腫瘤的生長,同時(shí)能增加小鼠體質(zhì)量,提高治療腫瘤的藥物耐受性,改善體液免疫功能而發(fā)揮抗癌作用,高效低毒,可與化療藥物合用提高其療效。韓學(xué)軍等[8]研究紅景天對(duì)體外培養(yǎng)人肺腺癌細(xì)胞系SPC-A-1細(xì)胞增殖和DNA合成的抑制作用,結(jié)果表明紅景天可能通過干擾細(xì)胞代謝、改變細(xì)胞外衣的性質(zhì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖。張明發(fā)等[9]研究表明紅景天苷及其苷元酪醇可通過提高細(xì)胞的抗氧化能力,清除活性氧,調(diào)控炎性細(xì)胞因子表達(dá)和抑制炎癥遞質(zhì)合成,從而產(chǎn)生抗炎作用和防止癌變的發(fā)生。紅景天苷能上調(diào)幾種細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子表達(dá),減少細(xì)胞周期蛋白依賴激酶Cdc2和細(xì)胞周期蛋白B1表達(dá),使癌細(xì)胞周期滯留在G2期,抑制癌細(xì)胞生長。紅景天苷對(duì)非特異性免疫、體液免疫和細(xì)胞免疫均有提高作用,也能對(duì)抗免疫抑制劑對(duì)骨髓造血功能的抑制。

2 紅景天對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的保護(hù)作用

張新勝等[10-12]研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可能通過促使骨髓抑制貧血小鼠骨髓細(xì)胞解除G0/G1期阻滯,加速骨髓G0/G1期細(xì)胞向S期細(xì)胞、S期細(xì)胞向G2/M期細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,升高骨髓細(xì)胞Bcl-2的表達(dá),降低Bax的表達(dá)來抑制骨髓細(xì)胞凋亡,通過促進(jìn)骨髓細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增強(qiáng)、骨髓造血微環(huán)境中基質(zhì)金屬蛋白酶活性升高,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中或基質(zhì)細(xì)胞膜上細(xì)胞因子的釋放、骨髓微血管損傷的修復(fù)以及造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells,HSCs)增殖、遷移和分化能力的增加來促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù),并可能通過間接或直接作用刺激骨髓抑制貧血小鼠造血祖細(xì)胞的增殖來促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。李靜等[13-15]研究發(fā)現(xiàn)紅景天多糖可能通過促使骨髓抑制貧血小鼠骨髓細(xì)胞通過G1期的限制點(diǎn),進(jìn)入細(xì)胞增殖周期,加速骨髓細(xì)胞G0/G1期向S期、S期向G2/M期的轉(zhuǎn)化,促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖,提示紅景天多糖可通過促進(jìn)受放、化療損傷的骨髓細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖,促進(jìn)放、化療骨髓抑制損傷與造血功能的恢復(fù)。其作用機(jī)制為可通過影響骨髓抑制小鼠骨髓細(xì)胞死亡受體Fas介導(dǎo)的Fas/FasL-caspase-3凋亡信號(hào)通路,減少骨髓細(xì)胞凋亡,促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)。

劉三強(qiáng)等[16]研究發(fā)現(xiàn)紅景天對(duì)大鼠受高能X線輻射后外周血、骨髓白細(xì)胞有明顯保護(hù)作用,對(duì)大鼠胸腺及脾臟指數(shù)有明顯增高作用,說明紅景天對(duì)大鼠輻射損傷有明顯防護(hù)作用。仝國輝等[17]研究表明紅景天能夠提高經(jīng)60Co-γ射線照射小鼠的外周血白細(xì)胞數(shù)和骨髓細(xì)胞DNA含量,降低骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率,且有一定的劑量-反應(yīng)關(guān)系。提示紅景天在一定程度上具有降低小鼠對(duì)電離輻射的敏感性,減輕射線對(duì)細(xì)胞染色體損傷的作用。王琰娜[18]探討X射線照射大鼠造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的機(jī)體損傷以及紅景天對(duì)損傷的預(yù)防保護(hù)作用,實(shí)驗(yàn)表明紅景天可明顯升高受照射大鼠的白細(xì)胞和血小板,減輕輻射對(duì)骨髓的影響,增加骨髓細(xì)胞數(shù)與骨髓細(xì)胞存活率,同時(shí)能增強(qiáng)大鼠脾巨噬細(xì)胞功能,顯著提高脾淋巴細(xì)胞存活率,增加脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù),說明紅景天對(duì)某些血細(xì)胞下降、骨髓抑制、免疫功能受損有一定預(yù)防作用。

3 紅景天對(duì)免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用

羅文哲等[19]研究發(fā)現(xiàn)紅景天多糖對(duì)老年小鼠T淋巴細(xì)胞亞群、外周血白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2含量及抗體形成均有增強(qiáng)作用。葉莎莎等[20]研究紅景天苷對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞體外增殖、凋亡、吞噬、胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)及分泌一氧化氮(nitric oxide,NO)的影響,發(fā)現(xiàn)紅景天苷對(duì)內(nèi)毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和干擾素(interferon γ,IFN-γ)刺激的巨噬細(xì)胞增殖具有顯著的促進(jìn)作用,對(duì)放線菌酮誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡具有顯著的抑制作用,對(duì)靜息態(tài)和活化態(tài)的巨噬細(xì)胞的吞噬功能均有增強(qiáng)作用,并能減少LPS和IFN-γ活化的巨噬細(xì)胞胞內(nèi)活性氧ROS產(chǎn)生;但能促進(jìn)LPS和IFN-γ活化的巨噬細(xì)胞NO分泌。李立等[21]研究表明紅景天提取物能增強(qiáng)綿羊紅細(xì)胞引起的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng),增加抗體生成和血清凝血素水平,提高自然殺傷(nature kill, NK)細(xì)胞活性、碳廓清能力及巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的能力。說明紅景天提取物對(duì)小鼠的細(xì)胞免疫、體液免疫和NK細(xì)胞活性及非特異性免疫均具有促進(jìn)作用。馬天翔等[22]給予人淋巴細(xì)胞60Co-γ射線一次性照射10 Gy,構(gòu)建輻射防護(hù)模型,并檢測紅景天中6種苷及醇類化合物對(duì)輻射損傷人淋巴細(xì)胞增殖的保護(hù)作用。結(jié)果顯示給藥組均能夠顯著提高輻射損傷人淋巴細(xì)胞的增殖活性,說明紅景天中苷及醇類成分對(duì)60Coγ射線照射所致人淋巴細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用,其中濃度為25 μg·mL-1的絡(luò)塞維抗輻射作用最強(qiáng)。

4 紅景天對(duì)腎臟的保護(hù)作用

郭培培等[23]研究了紅景天對(duì)順鉑所致小鼠腎損傷的防護(hù)作用。紅景天連續(xù)給予小鼠灌胃12 d,第9天時(shí)腹腔注射順鉑(20 mg·kg-1)。注射順鉑后第3天采血處死動(dòng)物,測定腎臟系數(shù)、腎皮質(zhì)谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性。結(jié)果顯示小劑量紅景天能降低順鉑所致的小鼠血清尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine,CRE)含量的升高,明顯改善順鉑所致的腎組織GSH含量、SOD酶活力的變化,從而減輕順鉑的腎毒性,其機(jī)制可能與其抗氧化作用和清除自由基活性有密切關(guān)系。

5 紅景天輔助腫瘤治療的臨床應(yīng)用

梁穎等[24]采用紅景天注射液輔助抗癌治療非小細(xì)胞肺癌晚期患者取得較好的效果。紅景天注射液能明顯抑制患者血清中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),對(duì)于非小細(xì)胞肺癌組織中VEGF的陽性表達(dá)具有良好的抑制作用。它可以有效作用于腫瘤組織,控制其轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散,同時(shí)作用于VEGF抑制其為癌癥提供新生血管促進(jìn)癌組織擴(kuò)散的作用。抑制腫瘤的有效率可達(dá)64.4%,抑制內(nèi)皮因子的同時(shí)還增強(qiáng)免疫功能,此外它對(duì)于心肌、免疫功能等均具有較好的保護(hù)作用,更適用治療化療患者淋巴細(xì)胞減少。在使用一線類抗癌藥物的同時(shí)輔以紅景天注射液既可以有效提高治療水平,將惡性腫瘤增殖進(jìn)一步控制,又可以減少患者的骨髓抑制反應(yīng)。

沈偉生等[25]觀察紅景天對(duì)應(yīng)用表柔比星后患者的心肌保護(hù)作用。紅景天可明顯改善應(yīng)用表柔比星后患者的心功能,抑制血清肌鈣蛋白Ⅰ、心肌背向散射積分的升高。

鄭榮輝等[28]研究口服紅景天對(duì)鼻咽癌同步放化療期內(nèi)生存質(zhì)量的影響。紅景天于鼻咽癌同步放化療期內(nèi)服用,能有效提高患者生存質(zhì)量,主要表現(xiàn)在反映主觀感覺較多的軀體、角色、情緒、認(rèn)知及社會(huì)功能、失眠、疼痛、食欲喪失、疲倦領(lǐng)域。

6 結(jié)束語

上述研究說明紅景天對(duì)腫瘤治療有輔助作用,主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面:①紅景天本身具有抗腫瘤作用,能夠增加對(duì)腫瘤的治療效果;②紅景天能夠降低腫瘤放、化療所引起的毒副作用,尤其是對(duì)放、化療所導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)和骨髓造血系統(tǒng)損傷有保護(hù)作用。在臨床實(shí)踐中,一些癌癥患者在放化療前及治療過程中堅(jiān)持服用紅景天,提高機(jī)體對(duì)放、化療的耐受性,同時(shí)減輕了放、化療的毒副作用,使治療得以順利完成。因此,紅景天可以作為癌癥患者放化療的輔助用藥。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.025

R285.5

A

1004-0781(2014)10-1344-04

2013-09-04

2014-04-17

*國家科技支撐計(jì)劃課題資助(2012BAI30B00);新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)科技攻關(guān)計(jì)劃課題資助(2012BA027)

雷英瑛(1989-),女,新疆烏魯木齊人,助理工程師,學(xué)士,主要從事藥物制劑研究。電話:0991-6611198,E-mail:leiyingyinglyy@126.com。

周凡(1984-),女,新疆烏魯木齊人,工程師,碩士,主要從事中藥化學(xué)成分研究。電話:0991-6611198,E-mail:zhoufan0220@sina.com。