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        硝苯地平緩釋微丸片的制備與體外釋放度考察

        2014-05-15 00:52:26張怡袁中文關(guān)世俠李慶國(guó)周祥萍
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2014年6期
        關(guān)鍵詞:孔劑微丸釋藥

        張怡,袁中文,關(guān)世俠,李慶國(guó),周祥萍

        (1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,廣州 510006;2.澳門(mén)科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國(guó)澳門(mén))

        硝苯地平緩釋微丸片的制備與體外釋放度考察

        張怡1,袁中文2,關(guān)世俠1,李慶國(guó)1,周祥萍1

        (1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,廣州 510006;2.澳門(mén)科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國(guó)澳門(mén))

        目的 制備硝苯地平緩釋微丸片及其體外釋放度考察。方法首先篩選載體的種類和用量,確定以新型輔料Soluplus作為載體材料(硝苯地平∶Soluplus=1∶1),用熱熔融擠出法制備硝苯地平固體分散體,采用差式掃描量熱法對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證;用擠出-滾圓法制備含藥微丸,并以Eudragit?RS 30D為包衣材料制備緩釋微丸,再將緩釋微丸壓制成片劑。結(jié)果體外釋放度表明,所制備的硝苯地平緩釋微丸片在24 h內(nèi)釋藥平穩(wěn)且完全,釋藥規(guī)律符合一級(jí)釋放模型。結(jié)論該法制備的硝苯地平緩釋微丸片,載藥量高,工藝簡(jiǎn)便,易于操作。

        硝苯地平;熱熔融擠出法;擠出-滾圓法;微丸片;釋放度,體外

        硝苯地平(nifedipine,NF)屬于二氫吡啶類鈣拮抗藥,對(duì)高血壓、心絞痛具有良好的預(yù)防和治療作用。硝苯地平在水中的溶解度只有17μg·m L-1,制約著其生物利用度。且硝苯地平半衰期短,極易引起血壓的較大波動(dòng),并能反射性增加心率,因此開(kāi)發(fā)硝苯地平的緩控釋制劑尤為重要。利用熱熔融擠出技術(shù)(hotmelt extrusion technology,HME)制備硝苯地平固體分散體能有效提高的硝苯地平的溶解度,2009年德國(guó)BASF公司研發(fā)了適用于熱熔融擠出技術(shù)的新型水溶性載體材料Soluplus,具有較低的玻璃化溫度,能避免高溫?cái)D出時(shí)所致的藥物分解。以Soluplus作為載體制備硝苯地平固體分散體的研究尚未見(jiàn)諸于報(bào)道[1-2]。目前國(guó)內(nèi)外上市的硝苯地平緩、控釋制劑均是單劑量由一個(gè)給藥單元構(gòu)成,這種劑型的缺點(diǎn)在于偶然制備失誤可能會(huì)造成嚴(yán)重的不良反應(yīng),而且制劑不可分割,難以及時(shí)調(diào)整給藥方案[3]。劑量分散型的微丸劑,服用后易于在胃腸道均勻分散,因而有較高的生物利用度,緩釋微丸的釋藥規(guī)律尚具有較好的重復(fù)性,將微丸壓制成片后,還易于分劑量,能提高給藥方案的靈活性。筆者在本研究首先制備水溶性強(qiáng)的硝苯地平固體分散體,再采用擠出-滾丸法制備含藥素丸,然后通過(guò)包衣手段制備出釋藥穩(wěn)定的硝苯地平緩釋微丸,最后壓制微丸片,并初步考察制劑的處方因素及體外釋放行為。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器 RCZ-8A智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠);756MC紫外-可見(jiàn)分光光度儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司分析儀器總廠);LC-10A高效液相色譜儀(LC-10AT泵,SPD-10A檢測(cè)器,日本島津株式會(huì)社);浙江大學(xué)N2000色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所);CTE-20雙螺桿擠出機(jī)(德國(guó)CoperionKeya南京器械有限公司);JBZ-200型多功能微丸包衣造粒機(jī)(遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所);ATS高壓均質(zhì)機(jī)(ATS工業(yè)系統(tǒng)有限公司);DSC-60差式掃描量熱分析儀(日本島津公司)。

        1.2 試藥 硝苯地平(陜西西岳制藥有限公司,批號(hào):0907011);Soluplus(德國(guó)BASF公司);泊洛沙姆188(德國(guó)BASF公司,批號(hào):WPYH570B);共聚維酮PVP/VA64(德國(guó)BASF公司,批號(hào):76809916K0);聚乙二醇6000(PEG6000,天津市大茂化學(xué)試劑廠,批號(hào):20120710);聚乙二醇400(PEG400,天津市大茂化學(xué)試劑廠,批號(hào):20110923);微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC,日本旭化成株式會(huì)社,批號(hào):PH101);Eudragit?RS 30D(德國(guó)Degussa公司,批號(hào):G120518503);檸檬酸三乙酯(triethyl citrate, TEC,廣州大漠化工有限公司,批號(hào):XA-221);單硬脂酸甘油酯[glycerylmonostearate,GSM,阿拉丁試劑(上海)有限公司,批號(hào):J1210043];乳糖(天津市大茂化學(xué)試劑廠,批號(hào):20110710);羥丙甲纖維素(hypromellose,HPMC,K4M,上???lè)康包衣技術(shù)有限公司,批號(hào):IN523613;HPMC E15,上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司,批號(hào):F0542492);低取代羥丙纖維素(low-substituted hydroxypropylcellulose,L-HPC,日本信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社,批號(hào):1101356)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 測(cè)定方法的建立

        2.1.1 色譜條件 色譜柱:Agilent C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5μm);檢測(cè)波長(zhǎng):239 nm;流動(dòng)相:甲醇-水(70∶30);流速:1.0 m L·min-1;柱溫:室溫;進(jìn)樣量:20μL。硝苯地平主藥峰分離度>1.5,理論板數(shù)按硝苯地平計(jì)算應(yīng)>3 000[4]。

        2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 取硝苯地平對(duì)照品適量,以無(wú)水乙醇溶解并定容,作為儲(chǔ)備液。精密量取硝苯地平儲(chǔ)備液適量,用0.25%十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate,SDS)溶液稀釋成濃度分別為1,2,5, 10,20,30,50μg·mL-1的系列溶液(3份)。分別取各濃度供試液20μL注入高效液相色譜儀中,記錄色譜圖。以硝苯地平的峰面積(A)對(duì)質(zhì)量濃度(C)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為A=73.611C+22.835,R2= 0.999 9);線性范圍1~50μg·mL-1。

        2.1.3 體外釋放度的測(cè)定 依照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩD,按槳法測(cè)定。取相當(dāng)于硝苯地平20 mg的固體分散體(微丸/微丸片)作為供試品。以0.25%SDS溶液作為釋放介質(zhì),溫度37℃,轉(zhuǎn)速100 r·min-1,分別于0,10,20,30,40,50,60 min收集溶出液5 mL,立即過(guò)孔徑0.22μm濾膜,收集續(xù)濾液,并及時(shí)補(bǔ)加溶出介質(zhì)5 m L。照“2.1.1”項(xiàng)條件測(cè)定藥物濃度,計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)藥物的累積釋放度。

        2.1.4 差式掃描量熱分析 取硝苯地平固體分散體、硝苯地平、硝苯地平與載體的物理混合物[稱取適量硝苯地平和載體并混合均勻,過(guò)內(nèi)徑(180.0±7.6)μm (80目)篩,得到物理混合物]各約10 mg,置于鋁盤(pán)中,以空鋁盤(pán)為參比物,在干燥空氣流中升溫至設(shè)定值,升溫速度:5℃·min-1;掃描范圍:30~250℃。根據(jù)譜圖判斷藥物在載體中的分散程度。

        2.2 硝苯地平固體分散體的制備

        2.2.1 熱熔融擠出技術(shù)制備硝苯地平固體分散體的工藝 稱取適量硝苯地平和載體,混合均勻。根據(jù)載體的性質(zhì),分別設(shè)定熔融擠出機(jī)一區(qū)、二區(qū)、三區(qū)、四區(qū)的溫度,待溫度升至設(shè)定值且穩(wěn)定后,將藥物與載體的混合物投入加料斗中,調(diào)節(jié)螺桿轉(zhuǎn)速,收集擠出物并置于干燥器中冷卻、干燥,粉碎過(guò)內(nèi)徑(180.0±7.6)μm (80目)篩,備用。

        2.2.2 載體種類的篩選 分別以Soluplus、PEG6000、共聚維酮PVP/VA64(PVP VA64)、泊洛沙姆188為載體材料,設(shè)定硝苯地平-載體比例為1∶3,按“2.2.1”項(xiàng)下方法制備固體分散體,按“2.1.3”項(xiàng)下方法測(cè)定其溶出度。結(jié)果見(jiàn)圖1。由結(jié)果可知,Soluplus、泊洛沙姆188、PVPVA64、PEG6000均能提高硝苯地平溶出度。尤以Soluplus作用最為顯著,在10min時(shí)硝苯地平即可溶出100%。因此選擇Soluplus作為硝苯地平的載體。

        圖1 不同載體制得固體分散體的累積釋放度Fig.1 Cumulative release rate of solid dispersion prepared by using different carriers

        2.2.3 載體用量的考察 以Soluplus為載體,設(shè)定硝苯地平-Soluplus比例分別為1∶1,1∶3,1∶5,分別制備物理混合物和固體分散體。按“2.1.3”項(xiàng)下方法測(cè)定釋放度,按“2.1.4”項(xiàng)下方法進(jìn)行差式掃描量熱分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),物理混合物在60 min時(shí)只能溶出約60%,載體比例對(duì)藥物溶出幾乎無(wú)影響。而固體分散體在60 min內(nèi)累積釋放度均達(dá)到100%,且溶出速率隨載體比例增高而加快。但載體比例越高,會(huì)影響后期所制備微丸的載藥量,因此,確定硝苯地平∶Soluplus=1∶1。由差式掃描量熱分析譜圖可見(jiàn),硝苯地平在174℃的吸熱峰僅存在于物理混合物中,在硝苯地平-Soluplus的固體分散體中只有Soluplus的吸熱峰。初步表明硝苯地平與Soluplus間發(fā)生相互作用,藥物可能以分子或無(wú)定型狀態(tài)存在。

        2.3 硝苯地平緩釋微丸的制備

        2.3.1 硝苯地平含藥微丸的制備 稱取處方量的MCC和硝苯地平-Soluplus(1∶1)固體分散體等輔料,以純化水作為潤(rùn)濕劑制軟材。按擠出速度26 r·min-1,滾圓速度420 r·min-1,滾圓時(shí)間4 min,制備載藥量為15%的硝苯地平微丸。所制備微丸在50℃干燥10 h。取直徑0.600~1.180 mm(16~30目)之間的微丸備用,微丸收率約為80.7%。

        2.3.2 緩釋微丸的制備 取處方量丙烯酸樹(shù)脂Eudragit?RS 30D用適量純化水稀釋并攪勻;另取70℃純化水適量,加入處方量的TEC和聚山梨酯-80,攪拌后用高壓均質(zhì)機(jī)勻化1次,再向上述乳狀液中加入處方量GSM,高壓均質(zhì)2次。臨用前將GSM混懸液與尤特奇水分散體混合均勻,過(guò)內(nèi)徑(180.0± 7.6)μm(80目)篩備用。取適量硝苯地平微丸置于微丸包衣造粒機(jī)內(nèi),使用上述包衣液,按轉(zhuǎn)速280 r·min-1,供液速度1.5 m L·min-1,霧化壓力0.6 MPa,鼓風(fēng)溫度37℃的工藝參數(shù),進(jìn)行連續(xù)包衣操作,直至達(dá)到增重要求。然后將微丸與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2%微粉硅膠均勻混合,置于40℃烘箱中干燥12 h。并按“2.1.3”項(xiàng)下操作測(cè)定藥物釋放度。

        2.4 影響緩釋微丸釋放因素的考察

        2.4.1 包衣增重的考察 配制聚合物濃度為10%的Eudragit?RS 30D包衣液,對(duì)同一批微丸進(jìn)行包衣,包衣增重分別為15%,20%,25%,30%。再按“2.1.3”項(xiàng)下操作測(cè)定藥物釋放度。結(jié)果見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示, 15%和20%的增質(zhì)量時(shí),藥物釋放過(guò)快;30%增質(zhì)量時(shí),藥物有20%左右釋放不完全;25%增重量時(shí),藥物釋放平穩(wěn)但也有約10%釋放不完全。據(jù)此,本實(shí)驗(yàn)采用25%的包衣增質(zhì)量,擬通過(guò)加入致孔劑來(lái)調(diào)節(jié)制劑的釋藥行為,以達(dá)到預(yù)期的緩釋效果。

        2.4.2 包衣液聚合物濃度的考察 配制Eudragit?RS 30D包衣液,使聚合物的濃度分別為5%,10%,15%,對(duì)同一批微丸進(jìn)行包衣至增重均為25%。按“2.1.3”項(xiàng)下操作測(cè)定藥物釋放度。結(jié)果顯示,包衣液中聚合物濃度對(duì)藥物的釋放行為幾乎無(wú)影響。但隨聚合物濃度的增大,在包衣過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)微丸黏連現(xiàn)象。在10%的聚合物濃度時(shí),包衣操作最順利且時(shí)耗短。

        2.4.3 致孔劑種類的考察 配制聚合物濃度為10%的Eudragit?RS 30D包衣液,向包衣液中分別加入PEG6000、PEG400、乳糖、HPMC E15作為致孔劑,致孔劑用量為聚合物質(zhì)量的3%。對(duì)同一批微丸進(jìn)行包衣至增重25%。按“2.1.4”項(xiàng)下操作測(cè)定藥物釋放度。結(jié)果見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示,PEG6000、PEG400、HPMC E15作為致孔劑,會(huì)有突釋現(xiàn)象發(fā)生,而用乳糖作為致孔劑時(shí),釋藥平穩(wěn),因此選擇乳糖作為致孔劑。

        圖2 Eudragit?RS 30D不同包衣增重制得緩釋微丸中硝苯地平的體外釋放度曲線Fig.2 In vitro release curves of NF from sustainedrelease pellets coated with different pore-form ing agent

        圖3 不同致孔劑制得緩釋微丸中硝苯地平的體外釋放度曲線Fig.3 In vitro release p r of ile of NF from sustainedrelease pellects coated with different pore-form ing agent

        2.4.4 致孔劑用量的考察 配制聚合物濃度為10%的Eudragit?RS 30D包衣液,使乳糖含量相對(duì)于聚合物質(zhì)量為5%,7%,9%的包衣液,對(duì)同一批微丸進(jìn)行包衣至增重25%,然后按“2.1.4”項(xiàng)下操作測(cè)定藥物釋放度。結(jié)果見(jiàn)圖4。由結(jié)果可知,乳糖用量為5%時(shí),微丸釋藥平穩(wěn)且完全。因此確定致孔劑乳糖的用量為聚合物質(zhì)量的5%。

        2.5 硝苯地平緩釋微丸片的制備 取MCC、HPMC K4M、L-HPC、微粉硅膠以及硝苯地平緩釋微丸適量,用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)干粉壓片。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,確定壓片工藝為:充填深度16.8 mm;預(yù)壓厚度6.2 mm;片劑厚度3.5 mm。所得微丸片直徑12 mm,每片質(zhì)量0.45 g。微丸片的釋藥曲線見(jiàn)圖5。

        2.6 微丸片釋放機(jī)制的研究 藥物釋放度曲線主要有4種擬合模型[5],Higuchi方程:Y=a3+b3t1/2;Ritgerpeppas方程:logY=a4+b4logt;零級(jí)釋放模型:Y=a1+b1t;一級(jí)釋放模型:ln(100-Y)=-a2+b2t。在上述方程中,Y均為藥物的累計(jì)釋放量,t均為取樣時(shí)間,a1~a4為常數(shù),b1~b4為釋藥常數(shù)。用硝苯地平緩釋微丸片在0.25%的SDS溶液中的釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行釋藥機(jī)制擬合,結(jié)果Higuchi方程、Ritger-peppas方程、零級(jí)釋放模型和一級(jí)釋放模型的相關(guān)系數(shù)(R2)分別為0.935 7, 0.972 8,0.921 6,0.986 4。由結(jié)果可見(jiàn),硝苯地平緩釋微丸片的釋藥機(jī)制符合一級(jí)釋放模型,釋藥方程為: ln(100-Y)=4.703 2-0.101 9t,R2=0.986 4。

        圖4 不同乳糖用量制得緩釋微丸中硝苯地平的體外釋放度曲線Fig.4 In vitro release pr of ile of NF from sustainedrelease pellects coated with different amount of lactose

        圖5 緩釋微丸片中硝苯地平的體外釋放度曲線Fig.5 In vitro release pr of ile of NF from sustainedrelease tablets

        3 討論

        在制備固體分散體時(shí),HME技術(shù)與熔融法有相似之處,但HME技術(shù)實(shí)現(xiàn)了混合、剪切以及擠壓的協(xié)同作用,使藥物能更加均勻、緊密地分散在載體中,從而更大地提高藥物的溶出度[6]。

        Soluplus是制備固體分散體的新型載體材料,是聚乙烯己內(nèi)酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇共聚物。其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度僅為70℃,擠壓性、流動(dòng)性好,特別適合熱熔融擠出操作。大多數(shù)固體分散體的載體材料吸水后黏度較高,若載體用量亦偏大,則嚴(yán)重制約藥物劑型的選擇。在本實(shí)驗(yàn)中,Soluplus對(duì)硝苯地平的增溶作用優(yōu)于其他載體,且藥物與載體的比例僅為1∶1,為制劑成型提供很大的輔料空間,尤其突破固體分散體難以制備微丸劑的障礙。

        Eudragit?RS 30D滲透性較低,在水中只能形成0.1~0.6μm的孔徑,具有良好的限制藥物釋放的作用。但單純用Eudragit?RS 30D包衣時(shí),可能會(huì)在釋藥末期出現(xiàn)藥物釋放不完全的現(xiàn)象。所以通常在包衣材料中加入PEG、乳糖等水溶性好的物質(zhì)作為致孔劑,通過(guò)調(diào)節(jié)致孔劑的用量來(lái)調(diào)控制劑的釋放行為[7]。

        緩釋微丸制劑的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的、若干個(gè)緩釋微丸的釋藥行為的總和,可避免出現(xiàn)由于個(gè)別微丸的制備失誤,而對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響的情況,其釋藥規(guī)律具有很好的重復(fù)性和穩(wěn)定性[8],同時(shí),緩釋微丸還具有微丸作為劑量分散型劑型,易于在胃腸道均勻分散,局部刺激性小,生物利用度高等共性優(yōu)點(diǎn)。

        微丸壓片后最顯著的優(yōu)勢(shì)是劑量可分割,且分割后仍能保持多單元的緩控釋能力,能為臨床提供更為靈活的用藥方案。該劑型既能保證制劑在體內(nèi)平穩(wěn)的釋藥,又可以提高臨床用藥的安全性,優(yōu)化給藥方案,必將成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。

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        DOI 10.3870/yydb.2014.06.028

        Preparation of Nifedipine Sustained-Release Pellet Tablets and Study of Its Release Behavior in vitro

        ZHANG Yi1,YUAN Zhong-wen2,GUAN Shi-xia1,LI Qing-guo1,ZHOU Xiang-ping1
        (1.College of Chinese Pharmacy,Guangzhou University of ChineseMedicine,Guangzhou 510006,China;2.Macau University of Science and Technology,State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicines,Macau,China)

        ObjectiveTo prepare nifedipine(NF)sustained-release pellet tablets,and study of its release behaviorin vitro.MethodsSoluplus was selected as a carrier to prepare solid dispersion of NF by hotmelt extrusion technique(HME), and the ratio of the drug to carrier was 1∶1.The samples were validated as the solid dispersion by differential scanning calorimetry(DSC).Extrusion-spheronization technique was introduced to prepare NF pellets and Eudragit?RS 30D was used as the coatingmaterial.The NF sustained-release tablets were prepared by direct compression of the coated pellets and suitable excipients.ResultsThe release data in vitro proved that the drug release from the tablets was steady and complete over 24 hours.ConclusionThe release of NF from sustained-release tablets is slow and steady.Themethod is easy to operate.Thein vitrodrug release pattern follows first-order kinetics.

        Nifedipine;Hotmelt extrusion technique;Extrusion-spheronization technique;Pellet tablets;Release,in vitro

        R972.4;TQ460.6

        A

        1004-0781(2014)06-0790-04

        2013-10-11

        2013-12-02

        張怡(1989-),女,廣東廣州人,碩士,研究方向:主要從事藥物制劑新技術(shù)研究。電話:020-39358312,E-mail:jane8393@163.com。

        關(guān)世俠(1965-),男,遼寧沈陽(yáng)人,教授,博士,研究方向:主要從事新型給藥系統(tǒng)研究。電話:020-39356872, E-mail:drguan@163.net。

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