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        疼痛的晝夜節(jié)律與鎮(zhèn)痛藥物治療

        2014-05-15 00:52:22余早勤張程亮王友群劉東
        醫(yī)藥導(dǎo)報 2014年6期
        關(guān)鍵詞:鎮(zhèn)痛藥時辰對乙酰氨基酚

        余早勤,張程亮,王友群,劉東

        (1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室,南京 210009;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢430030)

        ·藥學(xué)進(jìn)展·

        疼痛的晝夜節(jié)律與鎮(zhèn)痛藥物治療

        余早勤1,2,張程亮2,王友群1,劉東2

        (1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室,南京 210009;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢430030)

        疼痛是一種復(fù)雜的生理和心理活動。疼痛因疾病類型不同而具有不同的節(jié)律模式,鎮(zhèn)痛藥的藥效學(xué)和藥動學(xué)也具有晝夜節(jié)律性。因不同手術(shù)類型引起的疼痛,患者對鎮(zhèn)痛藥需求亦存在晝夜差異。從時辰藥理學(xué)角度來講,疼痛的藥物治療應(yīng)按其節(jié)律模式、類型和起因靈活調(diào)整給藥方案,從而達(dá)到個體化用藥。該文主要就疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律、鎮(zhèn)痛藥時辰藥理學(xué)以及手術(shù)類型與鎮(zhèn)痛藥需求的晝夜節(jié)律作一綜述,以期為臨床疼痛治療提供參考。

        阿片類藥物;疼痛;時辰藥理學(xué);晝夜節(jié)律

        時辰藥理學(xué)即研究藥物與生物周期相互作用的一門學(xué)科,它是根據(jù)機(jī)體自身的節(jié)律變化,選擇合適的給藥時間,從而增加療效、降低毒性,提高患者生活質(zhì)量。疼痛是一種令人不快的感覺,可引起機(jī)體一系列防御性反應(yīng),但長期劇烈疼痛或疼痛緩解不足對患者的生理和心理會造成嚴(yán)重的不良影響。近年來,國外對疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律以及鎮(zhèn)痛藥藥效學(xué)和藥動學(xué)的晝夜節(jié)律研究取得一定的進(jìn)展。但是,實際工作中臨床醫(yī)師常常忽視晝夜節(jié)律對疼痛治療效果的影響。因此從時辰藥理學(xué)角度進(jìn)行個體化藥物治療顯得非常必要。筆者就疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律、鎮(zhèn)痛藥時辰藥理學(xué)及手術(shù)類型與鎮(zhèn)痛藥需求的晝夜節(jié)律作一綜述。

        1 疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律

        近年來國外的大量研究成果顯示,疼痛強(qiáng)度和疼痛刺激的反應(yīng)性存在一定的周期性和節(jié)律性。疼痛的晝夜節(jié)律與機(jī)體內(nèi)內(nèi)啡肽、腦磷脂濃度的節(jié)律性變化密切相關(guān)。如表1所示,總體來講,牙痛、心絞痛、心肌梗死、纖維肌痛、偏頭痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早晨或上午為發(fā)作高峰,而分娩疼痛、癌痛常在夜間發(fā)作,骨關(guān)節(jié)炎患者則因器官不同而存在差異。

        表1 疾病疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律

        牙痛的痛覺敏感性最低即痛閾值最高的時間發(fā)生在15∶00~18∶00,而對疼痛最敏感即痛閾值最低點則發(fā)生在8∶00,疼痛強(qiáng)度增加約160%。另外,齒齦對于冷刺激的最大痛閾值在18∶00,最小在3∶00[1]。分娩疼痛亦存在明顯的節(jié)律性。AYA等[2]采用視覺模擬評分法測定222例自然分娩產(chǎn)婦的疼痛強(qiáng)度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)夜間的疼痛評分顯著高于白天,且早晨的疼痛評分最低。上述結(jié)果提示,如果進(jìn)行牙科的手術(shù),應(yīng)該盡量安排在下午或者傍晚。而產(chǎn)科如在夜間進(jìn)行硬膜外麻醉,局麻藥或其他鎮(zhèn)痛藥的使用劑量應(yīng)適當(dāng)增加。

        其他疾病引起的急性疼痛也存在明顯的晝夜節(jié)律性。如心絞痛、心肌梗死發(fā)作高峰在早晨6∶00至中午,午夜達(dá)到最低點[3-4];偏頭痛發(fā)作高峰為上午10∶00,午夜達(dá)到谷值[5]。

        慢性疼痛同樣具有時間節(jié)律性。如纖維肌痛的高峰出現(xiàn)在早晨,最低點出現(xiàn)在下午[6];另外,有些慢性疼痛所遵循的節(jié)律模式并不一致。例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疼痛高峰出現(xiàn)在早晨[7],而多數(shù)慢性癌痛患者的疼痛發(fā)作高峰出現(xiàn)在夜間[8]。

        組織器官對不同刺激誘發(fā)的疼痛節(jié)律模式可能存在差異。例如,皮膚對熱刺激的敏感性最低值出現(xiàn)在18∶00時,最高值出現(xiàn)在6∶00時;對于電刺激的敏感性則相反,夜間比白天高出70%[9]。另外,骨關(guān)節(jié)炎在不同組織器官的疼痛表現(xiàn)也存在不同的節(jié)律模式。例如,膝關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)常在16∶00~18∶00和晚上發(fā)生疼痛[10];手關(guān)節(jié)炎患者若在白天活動時,疼痛和肢體僵硬在10∶00最厲害,在16∶00最低[11]。

        因此,不同類型疼痛遵循不同節(jié)律模式,在臨床上運用時辰藥理學(xué)理念可使給藥方案調(diào)整更加靈活,從而達(dá)到個體化用藥。

        2 鎮(zhèn)痛藥的時辰藥理學(xué)

        根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的“三階梯治療”原則,藥物治療必須與疼痛強(qiáng)度級別相對應(yīng):治療時依次使用對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAID)、弱阿片類藥物、強(qiáng)阿片類藥物。上述藥物在動物和人體內(nèi)的研究結(jié)果證實,其藥效學(xué)和藥動學(xué)均存在明顯的晝夜節(jié)律性。

        2.1 對乙酰氨基酚 對乙酰氨基酚的時辰藥理學(xué)研究主要集中在藥動學(xué)方面。在大鼠活動期給予對乙酰氨基酚,其消除半衰期(t1/2)延長[12]。在健康志愿者雖然表現(xiàn)出相同的現(xiàn)象,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[13]。但也有研究報道稱,健康老年受試者早晨服用對乙酰氨基酚,其血漿濃度較高[14]。此外, MATSUNAGA等[15]觀察飲食方案對對乙酰氨基酚毒性的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠21∶00時注射對乙酰氨基酚的死亡率最高,誘發(fā)的肝毒性最嚴(yán)重,且21∶00時抗對乙酰氨基酚抗體在中心小葉肝細(xì)胞中表達(dá)增加、CYP2E1活性增強(qiáng)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平明顯降低。同時,調(diào)整飲食方案會改變對乙酰氨基酚引發(fā)肝毒性的節(jié)律性及肝臟中CYP2E1和GSH的水平。目前有關(guān)對乙酰氨基酚時辰藥效學(xué)的研究報道較少。

        2.2 NSAID 自1880年以來,研究者在動物和人體內(nèi)開展大量的NSAID時辰藥理學(xué)研究。OHDO等[16]采用熱板實驗研究顯示,晚上服用乙酰水楊酸,小鼠對熱反應(yīng)潛伏期較長,血藥濃度較高。CUI等[17]運用高嶺土誘導(dǎo)小鼠疼痛模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在8∶00時使用吲哚美辛鎮(zhèn)痛效果較好。而最新一項研究顯示,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者晚上服用吲哚美辛包衣片,與其普通片劑相比,雖然最大血藥濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)沒有改變,但有6 h滯后時間,能較好緩解早晨疼痛[18]。酮洛芬控釋制劑早晨吸收率較快、生物利用度較高,不良反應(yīng)較少[19]。而布洛芬的時辰藥理學(xué)特征可能與制劑形式相關(guān)。HALSAS等[20]研究發(fā)現(xiàn)口服布洛芬速釋制劑在8∶00和22∶00之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而其壓縮控釋片劑在22∶00服用,生物利用度較高,達(dá)峰時間較短。

        在疼痛的高峰期使用NSAID可以獲得較為滿意的療效。一項雙盲、交叉臨床研究發(fā)現(xiàn),66例骨關(guān)節(jié)炎患者口服吲哚美辛緩釋膠囊,結(jié)果顯示:對主要在夜間或早晨發(fā)生疼痛的患者而言,晚上服用吲哚美辛最有效,能很好緩解疼痛;而對主要在下午或晚上疼痛發(fā)作最嚴(yán)重的患者而言,早上或中午服用最有效[21]。KOWANKO等[22]在17例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療中發(fā)現(xiàn),氟吡洛芬每日2次比每日4次的鎮(zhèn)痛效果好,且晚上服用氟吡洛芬對于控制部分患者晨起僵硬和疼痛更加有效。在另一項隨機(jī)、雙盲、交叉研究中,患者中午口服替諾昔康用于治療強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的耐受性較好,治療效果最佳[23]。

        2.3 弱阿片類藥物 弱阿片類藥物主要包括曲馬多和可待因,均具有明顯的晝夜節(jié)律性。劉曉平等[24]采用熱板和壓迫鼠尾疼痛模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲馬多在暗期血藥濃度較高,鎮(zhèn)痛作用最好,但其誘發(fā)的毒性也最高。在另一項隨機(jī)、雙盲、交叉對照的實驗中, HUMMEL等[25]對18名健康志愿者鼻黏膜給予疼痛性刺激,觀察雙氫可待因和曲馬多給藥時間對其鎮(zhèn)痛作用的影響,結(jié)果顯示雙氫可待因和曲馬多晚上給藥所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。

        2.4 強(qiáng)阿片類藥物 強(qiáng)阿片藥物主要有嗎啡和嗎啡擬似物。自1967年以來,許多研究者發(fā)現(xiàn)嗎啡誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛具有晝夜節(jié)律性,但大多數(shù)研究是從動物實驗獲得。研究結(jié)果表明嗎啡的鎮(zhèn)痛效果在夜間顯著高于白天,這可能與體內(nèi)內(nèi)啡肽、腦磷脂濃度和阿片受體表達(dá)的節(jié)律性相關(guān)。

        YOSHIDA等[26]采用小鼠熱板實驗,證實21∶00注射嗎啡的鎮(zhèn)痛作用明顯強(qiáng)于9∶00,且21∶00腦內(nèi)μ阿片受體表達(dá)增加,這與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的增強(qiáng)一致,從而提示嗎啡鎮(zhèn)痛作用與μ阿片受體表達(dá)的節(jié)律模式密切相關(guān)。

        阿片類有效性的晝夜節(jié)律在人體內(nèi)的研究相對較少。與實驗動物相似,人腦內(nèi)也存在內(nèi)源性阿片受體、內(nèi)啡肽和腦磷脂,阿片受體峰值出現(xiàn)在10∶00,谷值在22∶00;而β-內(nèi)啡肽的峰值在8∶00,谷值在22∶00。如果從動物實驗的結(jié)果結(jié)合內(nèi)源性阿片物質(zhì)的節(jié)律模式進(jìn)行推測,阿片類藥物在人體作用應(yīng)正好與小鼠相反,即早晨效果優(yōu)于晚上。

        芬太尼的起效由下丘腦控制,其鎮(zhèn)痛作用同樣受內(nèi)源性阿片肽及其受體生物節(jié)律的影響。一項納入91例產(chǎn)婦的研究觀察給藥時間對鞘內(nèi)注射舒芬太尼分娩鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其作用持續(xù)時間存在12 h變化,中午和午夜的鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng),且在24 h內(nèi)藥效學(xué)存在30%的變化[27]。BOOM等[28]采用熱疼痛刺激,觀察健康志愿者使用芬太尼的鎮(zhèn)痛作用,結(jié)果顯示其疼痛在5∶30最嚴(yán)重,而在17∶30得到最大緩解。

        需要提出的是,同一藥物劑型不同,所產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的時間節(jié)律并不一致,因此在臨床中尚需考慮藥物劑型的影響。如患者使用嗎啡緩釋制劑,其鎮(zhèn)痛效果在22∶00最佳,在10∶00最差。而上述患者使用嗎啡即釋片,每4 h一次,患者疼痛強(qiáng)度在8∶00~22∶00較高,在夜間最低[29]。

        3 手術(shù)類型與鎮(zhèn)痛需求的晝夜節(jié)律

        因手術(shù)類型的不同而導(dǎo)致的疼痛,患者對鎮(zhèn)痛藥的需求特征并不一致。

        1983年,GRAVES等[30]首次在人體中開展嗎啡的時辰藥理學(xué)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃部手術(shù)后第1天和第2天,對嗎啡需求的峰值出現(xiàn)在9∶00,而對嗎啡需求的最低值則在15∶00。另外一項雙盲研究發(fā)現(xiàn),55例胸部或胃部手術(shù)患者對于嗎啡需求的峰值出現(xiàn)在18∶30~19∶15[31]。進(jìn)行選擇性膽囊切除術(shù)的患者對芬太尼的需求高峰在11∶00~15∶00,而在8∶00~11∶00對芬太尼的需求較少[32]。

        接受婦科腫瘤手術(shù)的患者對阿片的需求峰值出現(xiàn)在4∶00~8∶00,而對于嗎啡需求的最低值在12∶00~16∶00,對氫嗎啡酮的需求最低值在0∶00~4∶00,且早晨需求的劑量要高出平時的60%[33]。同一研究小組在另一項45例婦科腫瘤患者的研究顯示,術(shù)后對嗎啡需求峰值是在8∶00~12∶00,而谷值出現(xiàn)在午夜至4∶00[34]。

        基于上述臨床報道,鎮(zhèn)痛藥的需求因手術(shù)類型不同而存在晝夜差異。因此,對于不同的手術(shù)類型,術(shù)后最好根據(jù)鎮(zhèn)痛需求的晝夜節(jié)律給予相應(yīng)治療方案。

        4 結(jié)束語

        綜上所述,疼痛有著明顯的生物節(jié)律性。不同類型的疼痛遵循不同的節(jié)律模式,鎮(zhèn)痛藥藥效學(xué)和藥動學(xué)具有明顯的晝夜變異。同時,因手術(shù)類型不同而引起的疼痛,患者對鎮(zhèn)痛藥的需求亦存在晝夜節(jié)律性。此外,需要注意的是同一藥物因劑型不同,鎮(zhèn)痛作用也可能呈現(xiàn)節(jié)律差異,導(dǎo)致早晚使用劑量會不一致。這些研究發(fā)現(xiàn)提示醫(yī)生在臨床實踐中一方面要教導(dǎo)患者學(xué)會評估疼痛何時最嚴(yán)重、對鎮(zhèn)痛藥需求量何時最大;另一方面,醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注疼痛的晝夜節(jié)律及藥物劑型對疼痛治療影響,并將時辰藥理學(xué)的理念運用到臨床疼痛藥物治療中,即針對不同的疼痛患者給予相應(yīng)的治療方案,從而進(jìn)一步增加鎮(zhèn)痛藥療效、降低毒性、提高患者依從性,達(dá)到個體化用藥并最終緩解疼痛。

        鎮(zhèn)痛藥物的時辰藥理學(xué)研究取得一定的進(jìn)展,但目前的成果多數(shù)是從動物實驗獲得,在人體的研究相對較少,因此還需要進(jìn)一步在人體內(nèi)開展這些方面的研究。由于種屬間的差異,人體的時辰藥理學(xué)研究結(jié)果常常與動物如小鼠中的結(jié)果不同,甚至完全相反,這可能與鼠類活動期和靜息期與人類正好相反有關(guān)。時辰藥理學(xué)在疼痛藥物治療中的應(yīng)用具有廣闊的發(fā)展前景,相信隨著人體研究的不斷深入,其結(jié)果將會為臨床疼痛治療提供非常有價值的參考依據(jù),以指導(dǎo)制訂最佳的給藥方案。

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        DOI 10.3870/yydb.2014.06.024

        R971

        A

        1004-0781(2014)06-0771-04

        2013-08-02

        2013-11-18

        余早勤(1989-),女,湖北鄂州人,在讀碩士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:027-83663519,E-mail:yzq8990@163.com。

        王友群(1956-),男,江西興國人,副教授,研究方向:臨床藥學(xué)、心血管藥理。電話:025-83242930,E-mail:wyqfbox@163.com。

        劉東(1969-),男,湖南長沙人,主任藥師,博士生導(dǎo)師,研究方向:臨床藥學(xué)、藥物代謝動力學(xué)。電話:027-83663643,E-mail:ld2069@outlook.com。

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