曾慧琳，王姍姍，符旭東

(1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2012級(jí)研究生班，武漢 430065)

·藥學(xué)進(jìn)展·

pH敏感脂質(zhì)體在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用

曾慧琳1，2，王姍姍1，2，符旭東1

(1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2012級(jí)研究生班，武漢 430065)

近年來(lái),pH敏感脂質(zhì)體研究取得顯著進(jìn)展。該文從pH敏感脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、釋藥原理、構(gòu)建以及作為載體的應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述,以期為pH敏感脂質(zhì)體的應(yīng)用和研究等提供參考。

pH敏感脂質(zhì)體；載體；釋藥原理

近年來(lái),隨著對(duì)脂質(zhì)體關(guān)注的增加,對(duì)其進(jìn)行表面修飾,產(chǎn)生了pH敏感脂質(zhì)體,這不僅彌補(bǔ)了常規(guī)脂質(zhì)體的缺點(diǎn),提高了脂質(zhì)體的靶向性,還促進(jìn)藥效的充分發(fā)揮并提高基因的表達(dá)水平,在藥物傳遞系統(tǒng)中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)pH敏感脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、釋藥原理、構(gòu)建以及其作為載體的應(yīng)用等方面展開(kāi)簡(jiǎn)要論述。

1 pH敏感脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)以及釋藥原理

pH敏感脂質(zhì)體(pH-sensitive liposomes)是一種對(duì)pH敏感的脂質(zhì)體,其結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性隨環(huán)境pH變化而變化,同時(shí)也可稱(chēng)其為酸敏脂質(zhì)體。在腫瘤間質(zhì)液、局部缺血區(qū)域以及被感染或有炎癥的區(qū)域,其pH比周?chē)＝M織明顯偏低,出現(xiàn)異常酸化現(xiàn)象,基于病變組織生理環(huán)境pH改變,研究者開(kāi)發(fā)了pH敏感脂質(zhì)體[1]。

目前研究的pH敏感脂質(zhì)體主要集中于兩大系統(tǒng),第一大系統(tǒng)是采用pH敏感性類(lèi)脂組成,第二大系統(tǒng)則是采用pH敏感性的聚電解質(zhì)結(jié)合在脂質(zhì)體的表面而形成[2]。pH敏感脂質(zhì)體在pH=7.4中性環(huán)境時(shí)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,而在pH較低的酸性環(huán)境下,可使脂肪酸羧基質(zhì)子化,進(jìn)而引起六方晶相(H11相)的形成,促使其膜相互融合來(lái)釋放藥物[1,3]。在細(xì)胞內(nèi)酸性條件下,即pH由中性降到酸性的時(shí)候,pH敏感脂質(zhì)體膜的結(jié)構(gòu)變成疏松的六方晶相,脂質(zhì)體和溶酶體膜/核內(nèi)體膜相互快速融合,將膜吸附、膜嵌入或者包封的物質(zhì)輸送到主動(dòng)靶向的病變組織[3](圖1)。由此可見(jiàn),pH敏感脂質(zhì)體不僅能夠一定程度上減少溶酶體中的酶對(duì)藥物的降解,還能使內(nèi)容物的穩(wěn)定性和攝取量提高,將藥物有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)及病變組織中[4]。

圖1 第一類(lèi)pH敏感脂質(zhì)體的釋藥原理A.在pH降低成酸性時(shí),即H+增加時(shí),脂質(zhì)雙分子層轉(zhuǎn)變?yōu)榱骄?H11相)。B.pH敏感脂質(zhì)體變?yōu)榱骄?H11相)后不穩(wěn)定,脂質(zhì)體膜和內(nèi)體膜相互融合被促進(jìn),將內(nèi)容的藥物輸送到病變組織(圖片來(lái)源:Advanced Drug Delivery Reviews,2010,62(4): 576-588.)

而第二類(lèi)pH敏感脂質(zhì)體即具有聚電解質(zhì)如聚乙基丙烯醇(poly ethyl ellyl alcohol,PEAA)等的脂質(zhì)體,當(dāng)pH發(fā)生變化時(shí),這種連接于雙分子層上的聚電解質(zhì)鏈的構(gòu)象也將發(fā)生變化,從而引發(fā)脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)重排,繼而將內(nèi)容物快速并定量地釋放出來(lái)[5](圖2)。

圖2 第二類(lèi)pH敏感脂質(zhì)體的釋藥原理(在酸性環(huán)境下,雙分子層上聚電解質(zhì)鏈構(gòu)象發(fā)生改變,脂質(zhì)體穩(wěn)定性受到破壞,其內(nèi)容物被釋放出來(lái),圖片來(lái)源:藥學(xué)學(xué)報(bào), 2009,44(5):519-524.)

2 pH敏感脂質(zhì)體的構(gòu)建

2.1 pH敏感性化合物與腦磷脂組成的pH敏感脂質(zhì)體 早期pH敏感脂質(zhì)體的研究主要通過(guò)選擇不同磷脂來(lái)實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體pH敏感性。這種pH敏感脂質(zhì)體主要由pH敏感性化合物以及不飽和腦磷脂(unsaturated phosphatidylethanolamine,PE)組成的。其中常用于制備的不飽和腦磷脂是二油酰磷脂酰乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine,DOPE)[6]。而pH敏感脂質(zhì)化合物的親水部分含有pH敏感性基團(tuán),這些基團(tuán)多含有羧基,如油酸(oleicacid,OA)、膽固醇半琥珀酸酯(cholesteryl hemisuccinate,CHEMS)和棕櫚酰同型半胱氨酸(N-Palmitoyl homocysteine,PHC)等[7]。不飽和腦磷脂為圓錐形,頭小身大(即親水端小親油端大),而pH敏感脂質(zhì)化合物的羧酸基在中性條件下,為倒圓錐形,頭大身小(即親水端大親油端小),于是兩者互補(bǔ)形成了脂質(zhì)體雙層膜并穩(wěn)定的在于中性環(huán)境。當(dāng)pH降低為酸性時(shí),羧酸基將會(huì)發(fā)生質(zhì)子化,親水端體積將會(huì)相對(duì)減小,于是在立體構(gòu)象上不能與不飽和腦磷脂互補(bǔ),從而導(dǎo)致脂質(zhì)體不穩(wěn)定[8]。各種不同的pH敏感的脂質(zhì)體可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)的組成比例或者改變膜材種類(lèi)而獲得[9]。

CHO等[10]采用不飽和腦磷脂和pH敏感性化合物制備表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向pH敏感長(zhǎng)循環(huán)免疫脂質(zhì)體,用熒光鈣黃綠素從脂質(zhì)體的泄漏率評(píng)價(jià)pH敏感性,當(dāng)DOPE/CHEMS為6∶4時(shí),所得脂質(zhì)體在pH=5.5時(shí)顯示出較強(qiáng)的酸敏性,將吉西他濱封裝于所得pH敏感脂質(zhì)體中,其抑制癌細(xì)胞增殖的作用為游離藥物的2倍。采用pH敏感性化合物和腦磷脂制備的脂質(zhì)體實(shí)現(xiàn)了制備pH敏感脂質(zhì)體的初步設(shè)想,也是現(xiàn)在最常見(jiàn)的用于構(gòu)建pH敏感脂質(zhì)體的方法。

2.2 pH敏感性蛋白與多肽修飾的脂質(zhì)體 將融合肽或者融合蛋白插入磷脂雙層是pH敏感脂質(zhì)體的另一種制備方法。病毒膜上有一種特殊的蛋白使其能以融合的方式進(jìn)入靶細(xì)胞,這種蛋白在pH酸性環(huán)境下結(jié)構(gòu)發(fā)生改變活化?；诓《镜鞍椎脑?用pH敏感性蛋白與多肽修飾脂質(zhì)體,pH=7.4時(shí),此類(lèi)pH敏感性蛋白或者多肽將不會(huì)活化,在pH降低為酸性時(shí),此時(shí)的pH敏感性蛋白或者多肽的結(jié)構(gòu)將會(huì)隨之發(fā)生改變,促進(jìn)脂質(zhì)體膜和細(xì)胞膜的相互融合,使此方法構(gòu)建的pH敏感脂質(zhì)體中的內(nèi)容物被釋放。

SOSUNOV等[11]將pH(低)插入肽[pH(low)insertion peptide,pHLIP]來(lái)修飾脂質(zhì)體,以心肌缺血小鼠為模型(缺血區(qū)域的pH降低),經(jīng)實(shí)驗(yàn)對(duì)比得知,pHLIP酸敏感脂質(zhì)體在心肌缺血危險(xiǎn)區(qū)域的平均熒光強(qiáng)度比正常心肌高,由此說(shuō)明pHLIP酸敏感脂質(zhì)體能靶向作用于心肌缺血區(qū)域,為今后治療心肌缺血開(kāi)辟了新途徑。采用pH敏感性蛋白和多肽修飾的脂質(zhì)體保留了蛋白的pH敏感融合的特點(diǎn),擴(kuò)展了pH敏感脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)和制備方法,但pH敏感多肽和蛋白在修飾了脂質(zhì)體后仍會(huì)存在免疫活性,所以如何克服這一問(wèn)題成為今后研究的重點(diǎn)。

2.3 pH敏感性高分子材料修飾的脂質(zhì)體 pH敏感性高分材料子可以用來(lái)構(gòu)建pH敏感脂質(zhì)體,主要分為含有氨基和含有羧酸基的高分子材料兩類(lèi)。常通過(guò)將pH敏感性高分子材料修飾在脂質(zhì)體外表面或者鑲嵌在脂質(zhì)體雙層膜內(nèi)而得到pH敏感脂質(zhì)體,這類(lèi)材料制得的脂質(zhì)體其融合性能和pH敏感性都較高。具有氨基高分子材料如聚組氨酸和聚賴(lài)氨酸,需要與負(fù)電荷脂質(zhì)體的相融合才能構(gòu)建pH敏感脂質(zhì)體。將羧酸基和親油基團(tuán)引入聚乙二醇高分子修飾在脂質(zhì)體外表面也可制成pH敏感脂質(zhì)體。

有學(xué)者通過(guò)高分子插入方法,采用被脂肪酰胺修飾的聚2-乙基丙烯酸pH敏感性高分子材料修飾而得到了pH敏感脂質(zhì)體,并對(duì)制成的pH敏感脂質(zhì)體的釋藥性能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[12]。結(jié)果,當(dāng)pH為中性時(shí)較穩(wěn)定,當(dāng)pH=5時(shí)80%熒光鈣黃綠素從脂質(zhì)體中釋放,由此證明此方法所構(gòu)建的pH敏感脂質(zhì)體的pH敏感性較靈敏且具有較高的融合性。采用pH敏感高分子材料修飾的脂質(zhì)體制備方法可控性較好,釋藥性能良好且簡(jiǎn)便,將成為pH敏感脂質(zhì)體研究中的重點(diǎn)。

3 pH敏感脂質(zhì)體作為載體的主要應(yīng)用

3.1 pH敏感脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物的載體 當(dāng)腫瘤組織局部缺血時(shí),腫瘤間質(zhì)液區(qū)域內(nèi)的pH為5.0～6.5,低于正常組織,呈現(xiàn)酸化,pH敏感脂質(zhì)體作為載體可以將藥物釋放到靶向部位。

為減少順鉑(cisplatin,CDDP)的毒副作用,提高藥物生物利用度和靶向性,LEITE等[13]研究開(kāi)發(fā)了長(zhǎng)循環(huán)和pH敏感脂質(zhì)體順鉑(long-circulating and pH-senstive liposomes containing cisplatin,SPHL-CDDP)。其中脂質(zhì)體是由DOPE、CHEMS和二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000(distearoryl phosphatidyl ethanolamine-polyethy leneglycol 2000,DSPE-PEG2000)組成,在pH為酸性的部位,如腫瘤部位,CHEMS質(zhì)子化,脂質(zhì)體釋放出藥物。采用瑞士雌小鼠,用艾氏腹水瘤細(xì)胞通過(guò)腹膜內(nèi)途徑接種造模,經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究,SPHL-CDDP通過(guò)靜脈給藥,與普通CDDP給藥相比,小鼠腫瘤生產(chǎn)抑制率增加,同時(shí)能顯著降低腎毒性,長(zhǎng)循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物的載體,可以更好地改善CDDP療效并減少毒副作用。

3.2 pH敏感脂質(zhì)體作為基因的載體 相對(duì)病毒載體,pH敏感脂質(zhì)體有低免疫原性、低細(xì)胞毒性、容易制備而且能容納較大的目的基因,體現(xiàn)出其作為基因載體的優(yōu)勢(shì)[14]。

將基因包封于普通的脂質(zhì)體中,在溶酶體中其基因片段容易被酶降解,不能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。而pH敏感脂質(zhì)體可以克服傳統(tǒng)脂質(zhì)體的這一缺點(diǎn),能夠避免基因片段被降解,增加包封物穩(wěn)定性,將其轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。由于正負(fù)電荷相吸的原理,常用陽(yáng)離子脂質(zhì)體作為基因載體,但陽(yáng)離子脂質(zhì)體在體循環(huán)過(guò)程中不穩(wěn)定,容易引起較大細(xì)胞毒性。而pH敏感脂質(zhì)體由于表面帶負(fù)電荷,將不會(huì)和血液中糖蛋白及聚陰離子一些等帶有負(fù)電的離子相互作用,相對(duì)于陽(yáng)離子脂質(zhì)體而言具有較低的細(xì)胞毒性和較高的穩(wěn)定性。

SHI等[15]研究了葉酸受體(folate receptor,FR)靶向的pH敏感脂質(zhì)體和陽(yáng)離子脂質(zhì)體的復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá),將葉酸-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺連接于制備好的抗血清pH敏感脂質(zhì)體上。結(jié)果顯示,FR靶向的pH敏感脂質(zhì)體包裹的阿糖胞苷,相對(duì)非pH敏感脂質(zhì)體而言增加胞漿殘留的鈣黃綠素的釋放,使KB細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度下降,是高效的基因傳遞載體。

王弘等[16]針對(duì)作為基因載體的pH敏感脂質(zhì)體的制備方法及處方篩選方面做了研究,目的是探尋高基因轉(zhuǎn)染率的酸敏脂質(zhì)體的制備方法及最優(yōu)處方,實(shí)驗(yàn)以組成比、pH及制備工藝為3個(gè)因素,以基因轉(zhuǎn)染熒光測(cè)定值作為指標(biāo),運(yùn)用正交設(shè)計(jì)法得到DC-膽固醇和大豆磷脂(soyabean lecithin)為4∶6的組成比,pH為5.4時(shí)并用減壓蒸發(fā)-超聲波分散法制得的pH敏感脂質(zhì)體的測(cè)定值最高。

3.3 pH敏感脂質(zhì)體作為寡核苷酸的載體 目前有學(xué)者利用陰離子pH敏感的融合脂質(zhì)體對(duì)反義寡核苷酸進(jìn)行包裹,進(jìn)而通過(guò)內(nèi)吞進(jìn)行遞送,在pH低的酸性環(huán)境下結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,引發(fā)脂質(zhì)體膜和內(nèi)體膜相融合,將內(nèi)容物寡核苷酸(ologonucleo-tides,ODNs)釋放到細(xì)胞質(zhì),避免被核酸酶降解,從而發(fā)揮其生物活性[17]。有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),游離型ODNs使細(xì)胞攝取的量相對(duì)于pH敏感脂質(zhì)體作為抗-myb寡核苷酸載體而言低3～5倍,這是由于pH敏感免疫脂質(zhì)體作為載體能增加ODNs在人淋巴白細(xì)胞及骨髓內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。

LUBRICH等[19]做了關(guān)于pH敏感脂質(zhì)體作為反義寡核苷酸的載體來(lái)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中肌醇的攝取方面的研究,結(jié)果封裝成反義寡核苷酸pH敏感脂質(zhì)體與游離的反義寡核苷酸相比明顯增加抑制肌醇的攝取,且達(dá)到50倍,因此應(yīng)用鈉肌醇協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium/myo-inositol cotransporter,SMIT)在pH敏感脂質(zhì)體包裹反義寡核苷酸來(lái)阻斷SMIT活動(dòng)比游離的反義寡核苷酸更有效。由此可見(jiàn),pH敏感脂質(zhì)體作為寡核苷酸類(lèi)的載體,能夠在實(shí)驗(yàn)中明顯地發(fā)揮其生物活性。

3.4 其他 MORILLA等[20]就將pH敏感脂質(zhì)體作為抗寄生蟲(chóng)藥物依他硝唑(etanidazole,ETZ)的載體,其中載藥的pH敏感脂質(zhì)體用膽甾醇半琥珀酸酯與二油酰磷脂酰乙醇胺以摩爾比4∶6制備。后以小鼠為模型對(duì)其抗克魯斯錐蟲(chóng)的活性做了實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),用ETZ pH敏感脂質(zhì)體(ETZ loaded in pH-sensitive liposones,L-ETZ)能顯著減少受感染小鼠的寄生蟲(chóng)血癥水平,相對(duì)游離的ETZ抗寄生蟲(chóng)效果較好,在治療抗寄生蟲(chóng)血病方面療效顯著。采用pH敏感脂質(zhì)體作為載體能選擇性地傳遞ETZ至吞噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中,由此實(shí)驗(yàn)研究可知,對(duì)于活性較差的藥物可利用此方法來(lái)提高藥物的療效。

4 結(jié)束語(yǔ)

pH敏感脂質(zhì)體是作為“智能型脂質(zhì)體”,利用病灶處pH的變化,將脂質(zhì)體的被動(dòng)靶向性和細(xì)胞內(nèi)pH的變化相結(jié)合,在中性pH條件下很穩(wěn)定,當(dāng)pH降低為酸性時(shí),脂質(zhì)體破裂或者融合來(lái)釋放出其內(nèi)容的藥物,實(shí)現(xiàn)利用pH的變化而有針對(duì)性地釋放內(nèi)容物使藥物到達(dá)靶向部位。隨著近年來(lái)生物技術(shù)的不斷發(fā)展,基因、核酸、多肽、蛋白質(zhì)等大分子越來(lái)越多地被運(yùn)用于疾病的治療中,而pH敏感脂質(zhì)體作為其良好的載體無(wú)疑將成為藥物制劑研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。然而,pH敏感脂質(zhì)體的研究開(kāi)發(fā)等方面還有很多待解決的問(wèn)題,如靶向性、包封率和穩(wěn)定性等。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.022

R94

A

1004-0781(2014)03-0348-04

2013-02-19

2013-03-20

曾慧琳(1990-),女,湖北武漢人,在讀碩士,從事藥物新劑型新技術(shù)研究。E-mail：baobao740240709@163.com。

符旭東(1969-),女,湖南沅陵人,碩士生導(dǎo)師,主任藥師,從事藥物新劑型新技術(shù)研究。E-mail：fuxudong2005@yahoo.com.cn。