潘靜，曾健，陳敏，金曉燕

(上海市長(zhǎng)寧區(qū)中心醫(yī)院呼吸科，上海 200336)

·呼吸系統(tǒng)疾病用藥專欄·

呼出氣一氧化氮檢測(cè)對(duì)咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素減量治療的價(jià)值

潘靜，曾健，陳敏，金曉燕

(上海市長(zhǎng)寧區(qū)中心醫(yī)院呼吸科，上海 200336)

目的 探討呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測(cè)在咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素控制治療中的意義。方法選取首次確診并以吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)為初始治療的咳嗽變異性哮喘(CVA)患者43例。隨機(jī)分成兩組,肺功能(CON)組(n=21)根據(jù)CON指標(biāo),FeNO組(n=22)根據(jù)FeNO檢測(cè)值,評(píng)判ICS減量的時(shí)機(jī)。每3個(gè)月為一隨訪階段,隨訪12個(gè)月。比較兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、肺功能、FeNO值等基本特征,以及各階段ICS使用量、平均使用量和復(fù)發(fā)率。結(jié)果第6個(gè)月～第9個(gè)月CON組ICS使用量為(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO組為(131.82±16.63)μg·d-1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);其余各階段ICS使用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整個(gè)隨訪過(guò)程中,平均ICS使用量,FeNO組[(249.55±15.58)μg·d-1]明顯低于CON組[(310.00±22.60)μg·d-1],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與CON組比較,FeNO組復(fù)發(fā)率輕度增高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論FeNO可作為咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo),對(duì)糖皮質(zhì)激素的減量治療具有指導(dǎo)作用。

糖皮質(zhì)激素；哮喘,咳嗽變異性；一氧化氮,呼出氣；肺功能；減量治療；復(fù)發(fā)率

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)、不伴明顯喘息的特殊類型哮喘[1]。CVA是我國(guó)慢性咳嗽的重要病因之一,以氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥為特征,并伴有呼吸道重構(gòu)及氣道反應(yīng)性增高,因此氣道炎癥標(biāo)志物對(duì)于CVA的病因鑒別和治療評(píng)價(jià)具有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測(cè)是近年發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新的氣道炎癥檢測(cè)技術(shù),與支氣管哮喘患者的嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥有較好的相關(guān)性。CVA患者對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)治療反應(yīng)良好,但是停用或減用ICS后,咳嗽癥狀可能再現(xiàn)。因此,選擇糖皮質(zhì)激素減量的時(shí)機(jī)尤為關(guān)鍵。本試驗(yàn)的目的是通過(guò)FeNO檢測(cè)氣道炎癥情況,對(duì)比通過(guò)臨床癥狀和肺功能進(jìn)行糖皮質(zhì)激素減量的傳統(tǒng)方法,統(tǒng)計(jì)CVA的復(fù)發(fā)率和糖皮質(zhì)激素用量,進(jìn)而研究糖皮質(zhì)激素減量時(shí)機(jī),為FeNO檢測(cè)在CVA的臨床激素治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院呼吸科門(mén)診確診的CVA患者43例。診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《咳嗽的診斷與治療指南》(2009年版)[1]:①慢性咳嗽,常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽;②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性;③支氣管舒張藥治療有效。入選標(biāo)準(zhǔn):①明確診斷CVA,診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí)參考文獻(xiàn)[1];②有較好的依從性,能配合肺功能及FeNO檢查;③FeNO測(cè)定值高于正常值32 ppb;④以ICS為初始治療;⑤無(wú)吸煙史或戒煙＞4周;⑥無(wú)呼吸道感染及其他合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn):①4周內(nèi)使用過(guò)全身糖皮質(zhì)激素;②不能配合肺功能及FeNO測(cè)定;③治療期間未戒煙;④對(duì)哮喘治療計(jì)劃不依從。本研究共計(jì)納入受試者43例,將研究對(duì)象隨機(jī)分為2組:肺功能(CON)組21例和FeNO組22例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組FEV1值、PEF值、FeNO值比較,均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)表1。CON組根據(jù)肺功能指標(biāo),FeNO組根據(jù)FeNO檢測(cè)值,調(diào)整糖皮質(zhì)激素的使用劑量。

1.2 治療方法 確診的CVA患者(均行FeNO檢測(cè)),參照文獻(xiàn)[1]推薦的治療方案給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(100/250/500 μg,GlaxoSmithKline,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20040311)500 μg·d-1或等量ICS+長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥。以3個(gè)月作為一個(gè)隨訪階段,復(fù)測(cè)肺功能和FeNO,并根據(jù)肺功能及FeNO值調(diào)整ICS用量,進(jìn)行降級(jí)(ICS 200 μg·d-1或ICS 100 μg·d-1)或升級(jí)(ICS 750 μg·d-1或ICS 1 000 μg·d-1)治療。每階段進(jìn)行療效評(píng)估,統(tǒng)計(jì)ICS用量及復(fù)發(fā)率,隨訪12個(gè)月。

表1 兩組患者基本特征比較 ±s

表1 兩組患者基本特征比較 ±s

組別例數(shù)性別/例男女年齡/歲體質(zhì)量指數(shù)FEV1PEF % FeNO/ppb CON組21101130.00±1.8123.60±0.5490.83±2.2985.05±2.8670.90±6.25 FeNO組22121028.68±2.1624.19±0.7697.15±3.0084.34±3.2276.86±5.23P0.660.640.540.100.870.47

1.3 觀察指標(biāo)與觀察方法

1.3.1 FeNO測(cè)定 檢測(cè)指標(biāo)FeNO(ppb)(1 ppb=1× 10-9mol·L-1),呼出氣流速50 mL·s-1,使用FeNO測(cè)定儀(Aerocrine AB,Solna,Sweeden),按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ATS/ERS)發(fā)表的FeNO檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程[2]進(jìn)行操作。

1.3.2 肺功能檢測(cè) 采用肺功能檢測(cè)儀(JEAGER, Sion,German)進(jìn)行測(cè)定,選取第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.3.3 支氣管激發(fā)試驗(yàn) 采用乙酰甲膽堿作為激發(fā)劑,激發(fā)劑量依次為0.010,0.019,0.039,0.082, 0.159,0.267,0.682,1.267 mg,FEV1降至基礎(chǔ)值的80%,即刻停止試驗(yàn)。以引起FEV1下降超過(guò)20%時(shí)吸入的累積劑量為激發(fā)閾值,即PD20FEV1＜2.5 mg定義為支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性[3]。

1.3.4 支氣管舒張?jiān)囼?yàn) 測(cè)定受試者的FEV1作為基礎(chǔ)值,然后使用定量吸入裝置給予沙丁胺醇400 μg, 15 min后復(fù)測(cè)FEV1,以吸入沙丁胺醇后FEV1改善12%以上并且絕對(duì)值增加＞200 mL定義為支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。連續(xù)變量的組間比較采用t檢驗(yàn);率的比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)及Fisher精確概率法,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖皮質(zhì)激素用量 每3個(gè)月隨訪1次,根據(jù)肺功能或FeNO值調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量。第3個(gè)月,CON組糖皮質(zhì)激素用量調(diào)整為(395.24±40.96)μg·d-1, FeNO組調(diào)整為(293.18±34.86)μg·d-1,組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。第6個(gè)月,CON組ICS用量調(diào)整為(321.43±42.34)μg·d-1,FeNO組調(diào)整為(231.82±33.15)μg·d-1,組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。第9個(gè)月,CON組糖皮質(zhì)激素用量調(diào)整為(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO組調(diào)整為(131.82± 16.63)μg·d-1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。第12個(gè)月,CON組ICS用量調(diào)整為(128.57±15.65) μg·d-1,FeNO組調(diào)整為(90.91±13.01)μg·d-1,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

整個(gè)隨訪過(guò)程中,CON組患者糖皮質(zhì)激素平均使用量(310.00±22.60)μg·d-1,FeNO組患者平均使用量(249.55±15.58)μg·d-1,CON組顯著高于FeNO組,兩組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 復(fù)發(fā)率 按每3個(gè)月為一個(gè)隨訪階段,CON組各階段的復(fù)發(fā)率分別為9.5%(第0～3個(gè)月)、4.8%(第3～6個(gè)月)、9.5%(第6～9個(gè)月)、9.5%(第9～12個(gè)月)。FeNO組各階段的復(fù)發(fā)率分別為4.5%(第0～3個(gè)月)、9.1%(第3～6個(gè)月)、13.6%(第6～9個(gè)月)、18.2%(第9～12個(gè)月)。各階段兩組患者復(fù)發(fā)率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

采用Kaplan-Meier法計(jì)算整個(gè)隨訪時(shí)間段兩組CVA患者累計(jì)復(fù)發(fā)率,繪制累計(jì)復(fù)發(fā)率曲線(圖1)。研究發(fā)現(xiàn),CON組患者累計(jì)復(fù)發(fā)率為26.3%,FeNO組為42.8%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

圖1 兩組患者的累計(jì)復(fù)發(fā)率曲線(Kaplan-Meier法)

3 討論

CVA存在與典型哮喘(classic asthma,CA)相似的呼吸道炎癥和呼吸道重構(gòu),伴呼吸道反應(yīng)性增高。如果不對(duì)CVA進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑缙诟深A(yù),約1/3 CVA患者會(huì)出現(xiàn)喘息癥狀,并且可以發(fā)展為典型哮喘。臨床資料顯示,CVA經(jīng)ICS治療后,可以預(yù)防哮喘的發(fā)生[5]?；贑VA可能是典型哮喘的早期表現(xiàn)的考慮,早期使用ICS對(duì)CVA進(jìn)行干預(yù)可望改善其預(yù)后。

長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)帶來(lái)一定不良反應(yīng),因此待哮喘癥狀控制后需及時(shí)調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量,盡可能避免激素不良反應(yīng)。目前在治療哮喘中糖皮質(zhì)激素的用量主要依據(jù)患者的臨床癥狀和肺功能來(lái)調(diào)整。但是,CVA患者的肺功能研究顯示,其最大呼氣流量PEF/FEV1正?；蚪咏?與健康人或感染后咳嗽患者比較,其PEF/FEV1值可能有輕度降低[6](P＜0.05)。多數(shù)CVA患者有輕度最大呼氣流速(PEF)晝夜變化,而且這種波動(dòng)與咳嗽發(fā)生一致,然而CVA患者PEF晝夜變化的嚴(yán)重程度比CA輕[7]。研究表明,CVA的喘息閾值高于CA,而呼吸道反應(yīng)性低于CA,CVA可能有輕微呼吸道收縮,但并不伴肺功能明顯下降或喘鳴[8]。CVA患者的肺功能檢查并不能完全有效反映氣道炎癥情況,也無(wú)法完全有效指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的減量治療,因此需要尋找一種臨床新技術(shù),輔助甚至替代傳統(tǒng)方法來(lái)指導(dǎo)CVA患者的糖皮質(zhì)激素減量治療。

近年來(lái)作為評(píng)估氣道炎癥無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)——FeNO在臨床工作中逐漸受到重視。FeNO通常產(chǎn)生于呼吸道上皮細(xì)胞,而不是內(nèi)皮細(xì)胞,主要來(lái)源于氣道而不是肺泡。正常成人上呼吸道和鼻竇內(nèi)的FeNO水平高于下呼吸道10倍[9]。嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥患者在炎癥細(xì)胞因子的刺激下,導(dǎo)致氣道誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)表達(dá)增高,一氧化氮(nitric oxide,NO)以納摩爾(10-9mol)的濃度持續(xù)產(chǎn)生,而NO在健康人及非嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥患者中很少表達(dá)[9]。BERRY等[10]在對(duì)哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞與FeNO值相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),FeNO值與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度有顯著相關(guān)性(γ=0.620,P＜0.01),當(dāng)嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥時(shí),氣道炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量NO,而中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥FeNO則無(wú)明顯改變,因此FeNO可以作為氣道炎癥標(biāo)志物反映嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥[11]。

本研究發(fā)現(xiàn),CVA患者在FeNO濃度顯著增高情況下,糖皮質(zhì)激素治療可使嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目明顯減少, NO含量明顯降低,明顯改善氣道炎癥程度。吸入糖皮質(zhì)激素能迅速顯著抑制呼出氣一氧化氮,其水平與糖皮質(zhì)激素的治療的療效之間存在顯著相關(guān)(γ=0.586,P= 0.000 3)[12],并且呼出氣NO水平下降早于患者臨床癥狀、氣道阻塞程度和氣道高反應(yīng)性的改善[13]。

筆者的研究發(fā)現(xiàn),采用FeNO用于指導(dǎo)臨床糖皮質(zhì)激素減量,與使用傳統(tǒng)方法比較,可減少糖皮質(zhì)激素20%用量,復(fù)發(fā)率雖有輕度增高,但并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前在治療哮喘中糖皮質(zhì)激素的用量主要依據(jù)患者的臨床癥狀和肺功能來(lái)進(jìn)行調(diào)整,然而本研究在保證哮喘控制的前提下,通過(guò)監(jiān)測(cè)FeNO水平來(lái)指導(dǎo)ICS劑量的調(diào)整,其最終的糖皮質(zhì)激素用量明顯低于在使用傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下的激素用量。SMITH等[14]在成人哮喘患者當(dāng)中以FeNO＞36 ppb作為調(diào)整ICS劑量的指標(biāo),發(fā)現(xiàn)借助于FeNO測(cè)定可以顯著減少ICS維持劑量而不影響哮喘控制。PIJNENBURG等[15]在兒童哮喘患者中也采用類似的策略,以FeNO＞30 ppb為調(diào)整的閾值,證實(shí)根據(jù)FENO水平調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量不會(huì)增加糖皮質(zhì)激素用量,但可改善氣道炎癥和氣道反應(yīng)性。目前有多個(gè)臨床中心正在對(duì)FeNO是否可以作為指導(dǎo)ICS治療劑量最佳化的炎癥性指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步研究[16-18]。

綜上所述,FeNO檢測(cè)可以較好地判斷CVA患者的治療效果,評(píng)價(jià)CVA的控制情況較傳統(tǒng)方法更加靈敏,并且減少控制哮喘所需的ICS的用量,減少激素副作用,有效延緩病情進(jìn)展。因此,FeNO檢測(cè)可作為咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo),尤其對(duì)癥狀較輕、肺功能改變不明顯的哮喘患者具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(6): 407-413.

[2] ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide,2005[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(8):912-930.

[3] 張清玲.支氣管激發(fā)試驗(yàn)的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):呼吸系統(tǒng)分冊(cè),2004,24(1):30-33.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案) [J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2003,26(3):7-13.

[5] 洪建國(guó).咳嗽變異性哮喘與兒童慢性咳嗽[J].臨床兒科雜志,2007,25(6):431-434.

[6] NIIMI A,MATSUMOTO H,MISHIMA M.Eosinophilic airway disorders associated with chronic cough[J].Pulm Pharmacol Ther,2009,22(2):114-120.

[7] SANO T,UEDA H,BANDO H.A preliminary study of PEFR monitoring in patients with chronic cough[J].Lung, 2004,182(5):285-295.

[8] MATSUMOTO H,NIIMI A,TAKEMURA M,et al.Features of cough variant asthma and classic asthma during methacholine-induced brochoconstriction:a cross-sectional study[J].Cough,2009,5:3.

[9] 任旭斌,劉春濤,黃玉芳,等.呼出氣一氧化氮檢測(cè)對(duì)支氣管哮喘的診斷價(jià)值[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2009,8(4):322-326.

[10] BERRY M A,SHAW D E,GREEN R H,et al.The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation:an observational study in adults with asthma[J].Clin Exp Allergy,2005,35(9):1175-1179.

[11] LIM K G,MOTTRAM C.The use of fraction of exhaled nitric oxide in pulmonary practice[J].Chest,2008,133(5): 1232-1242.

[12] BECK-RIPP J,GRIESE M,ARENZ S,et al.Changes of exhaled nitric oxide during steroid treatment of childhood asthma[J].Eur Respir J,2002,19(6):1015-1019.

[13] BATES CA,SILKOFF PE.Exhaled nitric oxide in asthma: from bench to bedside[J].J Allergy Clin Immunol,2003, 111(2):256-262.

[14] SMITH A D,COWAN J O,BRASSETT K P,et al.Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma[J].N Engl J Med,2005,352(21):2163-2173.

[15] PIJNENBURG M W,BAKKER E M,HOP W C,et al.Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma:a randomized controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,172(7):831-836.

[16] BERG J,LINDGREN P.Economic evaluation of FE(NO) measurement in diagnosis and 1-year management of asthma in Germany[J].Respir Med,2008,102(2):219-231.

[17] SHAW D E,BERRY M A,THOMAS M,et al.The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management:a randomized controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med, 2007,176(3):231-237.

[18] FRANKLIN P J,STICK S M.The value of FeNO measurement in asthma management:the motion against FeNO to help manage childhood asthma——reality bites[J].Paediatr Respir Rev,2008,9(2):122-126.

DOI 10.3870/yydb.2014.03.016

R977.1;R56

A

1004-0781(2014)03-0331-04

2013-06-04

2013-08-02

潘靜(1980-),女,浙江上虞人,主治醫(yī)師,學(xué)士,研究方向:慢性咳嗽的診斷與治療。電話:021-62909911, E-mail：panjwei@163.com。

金曉燕(1965-),女,上海人,主任醫(yī)師,學(xué)士,研究方向:慢性咳嗽的診斷與治療。電話:021-62909911,E-mail：czxhxnk@163.com。