周麗娟,陳曦,劉清飛,王義明,羅國(guó)安

(1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450007;2.清華大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院,北京 100084)

·藥物制劑與藥品質(zhì)量控制·

紫杉醇自微乳釋藥體系的處方工藝及穩(wěn)定性研究*

周麗娟1,2,陳曦2,劉清飛2,王義明2,羅國(guó)安2

(1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450007;2.清華大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究院,北京 100084)

目的 優(yōu)選紫杉醇自微乳的處方工藝,并研究其穩(wěn)定性。方法以性狀、粒徑、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素等為測(cè)定指標(biāo),考查不同pH和不同活性炭用量對(duì)工藝的影響,篩選出優(yōu)化處方,并對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定性研究。結(jié)果制備的紫杉醇自微乳為淡黃色澄明液體,平均粒徑19.6 nm,呈Gauss分布。紫杉醇自微乳釋藥體系(PTX-SMEDDS)經(jīng)高速離心后穩(wěn)定,影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PTX-SMEDDS對(duì)高溫和光不穩(wěn)定。6個(gè)月的加速實(shí)驗(yàn)表明,各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。確定紫杉醇自微乳應(yīng)密封、低溫避光保存。結(jié)論紫杉醇自微乳制備工藝簡(jiǎn)便,制劑穩(wěn)定,載藥量高,適宜開發(fā)為注射自微乳釋藥體系。

紫杉醇;自微乳釋藥體系;制備;穩(wěn)定性

紫杉醇(paclitaxel,PTX)是一種新型的微管穩(wěn)定劑,臨床上用于卵巢癌和乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌的一線和二線治療[1]。紫杉醇由于水溶性極差(約0.001 g·L-1),且口服藥物不吸收,已上市的紫杉醇注射液是以50%聚氧乙烯蓖麻油作為增溶劑,臨床應(yīng)用中伴有嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性和低血壓,還可導(dǎo)致PVC包裝中增塑劑的溶出,毒性增加,且制劑稀釋后易析出結(jié)晶,在臨床應(yīng)用受到了限制[2]。自微乳釋藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是在微乳研究的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的,由藥物、油相(oil)、表面活性劑(surfactant,SA)和助表面活性劑(cosurfactant,CoSA)組成的熱力學(xué)穩(wěn)定、均一、透明的溶液?？勺鳛槭杷浴㈦y吸收、易水解藥物的載體,具有能夠提高難溶性藥物的溶解度,提高生物利用度,減少注射引起的疼痛等特點(diǎn),是難溶性藥物的理想注射用載體[3-4]。筆者在本研究中制備了紫杉醇自微乳釋藥體系(paclitaxel self-microemulsifying drug delivery system,PTX-SMEDDS),進(jìn)行了處方工藝的研究,并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Agilent 1100型高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司);激光粒度散射儀(Nano ZS90型,英國(guó)Malvern公司);冷凍蝕刻儀(BALZERS BAF-400D型,列支敦士登公國(guó)Balzers公司);電子分析天平(XS105型,瑞士梅特勒-托利多公司);渦旋混合器(VDRTEX-5型,江蘇海門其林貝爾儀器公司);磁力攪拌器(EMS-8A型,天津市歐諾儀表公司);恒溫恒濕箱(SPX-250,上海特訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)。

1.2 試藥 PTX原料(重慶美聯(lián)藥業(yè)有限公司,批號(hào):091211,純度:99.53%);PTX-SMEDDS(自制,批號(hào)110806,110808,110810,規(guī)格:5 mL∶30 mg);PTX對(duì)照品(批號(hào):101310-200906)、炔諾酮對(duì)照品(norethindrone,NTD,批號(hào):100053-200705)均為中國(guó)食品藥品檢定研究院提供;聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylenated castor oil,EL35,德國(guó)BASF公司);卵磷脂(S-100)、中碳鏈甘油酯(medium chain triglycerid,MCT)均為德國(guó)Lipoid公司產(chǎn)品;維生素E (VitE,廣州白云山制藥總廠);脫氧膽酸鈉(DOC-Na,美國(guó)Sigma公司);甲醇、乙腈(色譜純,德國(guó)Merck公司);其余試劑均為分析純,水為注射用水。

2 方法與結(jié)果

2.1 PTX-SMEDDS含量測(cè)定 參照《新藥轉(zhuǎn)正質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》第25冊(cè)中紫杉醇注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2.1.1 色譜條件 GraceSmart RP C18(250 mm× 4.6 mm,5 μm)色譜柱;流動(dòng)相:甲醇-乙腈-水(30∶30∶40);流速:1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):227 nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量10 μL。

2.1.2 方法學(xué)實(shí)驗(yàn) PTX空白自微乳不干擾PTX的測(cè)定(圖1);在該實(shí)驗(yàn)條件下,PTX的最低檢出量為0.6 ng(S/N≥3),PTX與NTD的保留時(shí)間分別為9.015,7.783 min,理論板數(shù)分別為17 576,13 259,分離度為4.93。標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為F=0.060 1C+0.010 4 (r=0.999 9,n=7)。測(cè)定日內(nèi)8 h和日間3 d的精密度,RSD分別為0.36%(n=6)和0.58%(n=6);平均回收率99.61%,RSD=0.82%(n=9)。結(jié)果說(shuō)明該方法測(cè)定PTX-SMEDDS中PTX的含量可行。

2.2 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 參照紫杉醇注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。采用HPLC法檢查本品的有關(guān)物質(zhì)。

2.2.1 色譜條件 Agilent1100色譜儀(DAD檢測(cè)器),Agilent TC18(250 mm×4.6 mm,5 μm),檢測(cè)波長(zhǎng)227 nm,流速1.5 mL·min-1,以乙腈-水為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫。初始流動(dòng)相為乙腈-水(40∶60),洗脫至主峰出完(約35 min),然后以每分鐘1.6%的速度增加乙腈的比例,25 min后,乙腈比例增至80%,再以每分鐘4%的速度降低乙腈的比例,10 min后,乙腈比例降至40%,保持此比例10 min。

2.2.2 方法學(xué)實(shí)驗(yàn) PTX空白自微乳不干擾測(cè)定;理論板數(shù)N按PTX峰計(jì)算為15 044,PTX和前后雜質(zhì)峰的分離度分別為19.34和10.59(圖2)。對(duì)PTXSMEDDS進(jìn)行酸破壞實(shí)驗(yàn)、堿破壞實(shí)驗(yàn)、高溫破壞實(shí)驗(yàn)、氧化破壞實(shí)驗(yàn)、光破壞實(shí)驗(yàn)后溶液,分別調(diào)節(jié)成中性后,加流動(dòng)相制成測(cè)定液,依法進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果雜質(zhì)峰和PTX能良好分離。

2.3 粒徑測(cè)定 參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅪⅩE的要求,采用激光粒度散射儀測(cè)定[5]。

2.4 無(wú)菌檢查 取本品,各取1 mL,分別加滅菌水制成每毫升中含1 mg的溶液,依法檢查(《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅪH),應(yīng)符合規(guī)定。

2.5 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查 取本品,以細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水稀釋40倍后,依法檢查(《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅥE),本品每毫升含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于2.4 EU。

A.空白自微乳;B.PTX對(duì)照品;C.PTX-SMEDDS;1.NTD;2.PTX圖1 PTX的HPLC圖A.blank SMEDDS;B.PTX reference substance;C.PTX-SMEDDS;1.NTD;2.PTXFig.1 HPLC chromatograms of PTX

A.PTX-SMEDDS 4.8 mg·L-1;B.PTX-SMEDDS 480 mg·L-1;1.PTX圖2 PTX有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的HPLC圖A.4.8 mg·L-1PTX-SMEDDS;B.480 mg·L-1PTX-SMEDDS;1.PTXFig.2 HPLC chromatograms for related substances of PTX

2.6 PTX-SMEDDS的制備和質(zhì)量考察

2.6.1 PTX-SMEDDS的處方 PTX 60 mg,EL35 32%,S-100 8%,Doc-Na 0.6%,無(wú)水乙醇48%,MCT 7.5%,VitE0.5%。

2.6.2 PTX-SMEDDS的制備工藝 氮?dú)饬飨?取處方量的S-100和無(wú)水乙醇置適當(dāng)容器中,攪拌使S-100溶解,加入EL35、VitE、MCT、Doc-Na混勻后,加入處方量的PTX,攪拌使溶解。加入適量的無(wú)水檸檬酸,調(diào)節(jié)pH至4.0,加入0.25%注射用活性炭,35℃保溫30 min,經(jīng)孔徑0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾脫炭,無(wú)菌灌封入安瓿瓶中,即得。按制備工藝制備3批PTXSMEDDS,批號(hào)為110806,110808,110810。

2.6.3 活性炭用量的選擇 氮?dú)饬飨?按“2.6.2”項(xiàng)下的配制方法,加入適量的無(wú)水檸檬酸,調(diào)節(jié)pH至4.0,分成5份,分別加入0%,0.05%,0.15%,0.25%, 0.40%(W/V)的活性炭,35℃保溫30 min,過(guò)濾脫炭后,無(wú)菌分裝即得。分別考察在不同活性炭用量下性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、熱原的變化。結(jié)果在不同的活性炭用量的條件下,PTX-SMEDDS均呈淡黃色透明液體。只有加入0.40%活性炭用量,與脫炭前相比,含量有所下降,其余含量均變化不大。有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化。當(dāng)活性炭的用量達(dá)到0.15%以上時(shí),細(xì)菌內(nèi)毒素才符合規(guī)定。因PTX對(duì)高溫不穩(wěn)定,綜合以上因素考慮:定脫炭工藝為0.25%活性炭、35℃保溫30 min即可。

2.6.4 pH的選擇 氮?dú)饬飨?按“2.6.2”項(xiàng)下的配制方法,分成5份,加入無(wú)水檸檬酸,分別調(diào)節(jié)pH為3.0, 3.5,4.0,4.5,5.0,各加入0.25%注射用活性炭,35℃保溫30 min,過(guò)濾脫炭后,無(wú)菌封裝即得。分別考察在不同pH下性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液稀釋10倍后粒徑的變化。結(jié)果在不同的pH條件下,PTX-SMEDDS均呈淡黃色澄明液體。在可允許使用的pH范圍內(nèi),粒徑、有關(guān)物質(zhì)、含量均未發(fā)生較大變化。說(shuō)明pH在3～5的范圍內(nèi)對(duì)微乳無(wú)影響。結(jié)合PTX注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的pH和PTX在酸性條件下較穩(wěn)定[6],將PTX-SMEDDS的pH定為3.0～5.0。

2.6.5 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

2.6.5.1 離心穩(wěn)定性 將PTX-SMEDDS用0.9%的氯化鈉注射液和5%的葡萄糖注射液分別稀釋10倍和20倍后,輕搖形成微乳,觀察沉淀和分層,并將稀釋后的微乳置于具塞試管中,3 000 r·min-1離心30 min[7]。結(jié)果稀釋形成微乳后12 h內(nèi)未見有沉淀產(chǎn)生和分層現(xiàn)象,且經(jīng)30 min離心實(shí)驗(yàn),微乳仍為澄明且略帶乳光的淡黃色溶液,不分層。該自微乳形成微乳的穩(wěn)定性良好。

2.6.5.2 配伍實(shí)驗(yàn) 將批號(hào)為110806的PTX-SMEDDS用0.9%的氯化鈉注射液和5%的葡萄糖注射液分別稀釋10倍和50倍后,結(jié)果配伍12 h內(nèi)微乳澄清透明,無(wú)沉淀析出。將放置12 h的稀釋液用微孔濾膜過(guò)濾后,測(cè)定pH、粒徑、含量[8]。結(jié)果與配伍0 h相比,各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。說(shuō)明PTX-SMEDDS與0.9%的氯化鈉注射液和5%的葡萄糖注射液配伍12 h穩(wěn)定性良好。

2.6.5.3 影響因素實(shí)驗(yàn) 取PTX-SMEDDS(110806),置于60,40,4℃、光照(4 000～5 000 Lx)條件下放置10 d,分別于0,5,10 d末取樣測(cè)定及凍融實(shí)驗(yàn)(將樣品置于-4℃2 d,再放置于40℃2 d,即凍融1次,連續(xù)循環(huán)3次),取樣考察外觀、pH、含量、粒徑、有關(guān)物質(zhì)[8]。結(jié)果:PTX-SMEDDS經(jīng)強(qiáng)光照射后,溶液顏色變淺;60℃實(shí)驗(yàn)條件下有關(guān)物質(zhì)從0.43%增加到1.40%,其他條件各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。表明PTXSMEDDS受溫度影響較大,高溫貯藏不穩(wěn)定,應(yīng)低溫避光放置。結(jié)果見表1。

2.6.5.4 加速實(shí)驗(yàn) 取PTX-SMEDDS(批號(hào):110806, 110808,110810)于(40±2)℃恒溫箱中放置6個(gè)月進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn),分別于0,1,2,3,6個(gè)月時(shí)取樣考察外觀、pH、含量、粒徑、有關(guān)物質(zhì)等,各項(xiàng)指標(biāo)與0 d時(shí)數(shù)據(jù)比較,外觀均為淡黃色澄明液體,各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。見表2。于6個(gè)月末進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌檢查,結(jié)果符合規(guī)定。

3 討論

本品的含量測(cè)定方法參照PTX注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的色譜條件進(jìn)行了流動(dòng)相比例的調(diào)節(jié),經(jīng)方法學(xué)實(shí)驗(yàn)確定流動(dòng)相為甲醇-乙腈-水(30∶30∶40),節(jié)省分析時(shí)間,回收率高,精密度和重現(xiàn)性好。且PTXSMEDDS采用甲醇稀釋制成測(cè)定液,操作簡(jiǎn)便,便于樣品的分析。

PTX在水中的溶解度約0.001 g·L-1,將其制成PTX-SMEDDS后,載藥量可達(dá)到為6 g·L-1,是目前PTX的有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]中載藥量最大的自微乳,且經(jīng)有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明,PTX-SMEDDS經(jīng)氯化鈉注射液和葡萄糖注射液稀釋后的相比市售PTX注射液更不易導(dǎo)致PTX的析出。

表1 PTX-SMEDDS影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.1 Results of stress testing on PTX-SMEDDS ±s,n=3

表1 PTX-SMEDDS影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.1 Results of stress testing on PTX-SMEDDS ±s,n=3

實(shí)驗(yàn)條件時(shí)間/dpH含量/(g·L-1)粒徑/nm有關(guān)物質(zhì)/% 40℃03.91±0.026.07±0.0119.6±0.30.43±0.01 5 3.88±0.016.06±0.0019.1±0.40.45±0.02 103.87±0.016.08±0.0118.9±0.30.44±0.02 60℃53.90±0.026.06±0.0119.3±0.40.71±0.03 103.91±0.016.05±0.0020.1±0.21.40±0.02 4℃53.91±0.016.09±0.0119.9±0.40.40±0.01 103.90±0.026.07±0.0019.3±0.30.44±0.02光照53.90±0.016.08±0.0118.6±0.20.47±0.03 103.89±0.026.07±0.0120.3±0.40.42±0.02凍融實(shí)驗(yàn)1次3.89±0.016.08±0.0019.5±0.10.48±0.01 2次3.90±0.016.07±0.0119.6±0.20.45±0.03 3次3.92±0.026.09±0.0119.2±0.30.46±0.02

表2 PTX-SMEDDS加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of accelerated test on PTX-SMEDDS ±s,n=3

表2 PTX-SMEDDS加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of accelerated test on PTX-SMEDDS ±s,n=3

批號(hào)時(shí)間/個(gè)月pH含量/(g·L-1)粒徑/nm有關(guān)物質(zhì)/% 11080603.91±0.026.07±0.0119.6±0.30.43±0.01 1 3.93±0.016.04±0.0119.8±0.40.42±0.02 2 3.89±0.026.06±0.0119.0±0.30.44±0.03 3 3.87±0.016.09±0.0218.6±0.30.46±0.02 6 3.90±0.026.05±0.0118.5±0.40.47±0.01 11080804.10±0.015.98±0.0120.1±0.40.49±0.01 1 4.06±0.016.01±0.0018.9±0.30.46±0.02 2 4.08±0.026.02±0.0119.3±0.40.50±0.02 3 4.05±0.015.99±0.0019.7±0.30.46±0.03 6 4.06±0.015.97±0.0119.4±0.10.48±0.01 11081004.23±0.016.16±0.0019.3±0.30.43±0.03 1 4.20±0.026.17±0.0118.2±0.30.47±0.01 2 4.25±0.016.15±0.0118.9±0.20.46±0.02 3 4.19±0.016.13±0.0018.7±0.10.43±0.01 6 4.22±0.016.15±0.0119.6±0.40.44±0.03

PTX-SMEDDS經(jīng)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)放置后,十分穩(wěn)定,性狀、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)等均無(wú)明顯變化。本研究中EL35用量比市售PTX注射液減少了36%。預(yù)實(shí)驗(yàn)考察了PTX-SMEDDS在體外的溶血性、豚鼠急性過(guò)敏性和小鼠尾靜脈注射急性毒性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTX-SMEDDS體外溶血性、變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率和死亡率均低于市售注射液。PTX-SMEDDS小鼠尾靜脈注射的LD50為市售注射液的1.9倍,毒性降低。下一步實(shí)驗(yàn)中安全性評(píng)價(jià)將會(huì)做深入的研究。但PTX-SMEDDS被注射進(jìn)入體內(nèi),經(jīng)血漿及體內(nèi)環(huán)境無(wú)限稀釋后是否穩(wěn)定,在體內(nèi)能否起到腫瘤靶向作用,需進(jìn)一步深入研究。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.023

Formulation and Stability Studies on Paclitaxel Self-microemulsifying Drug Delivery System

ZHOU Li-juan1,2,CHEN Xi2,LIU Qing-fei2,WANG Yi-ming2,LUO Guo-an2(1.Central Laboratory of Translational Medicine,Affiliated Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450007, China;2.Institute of Biomedicine,Tsinghua University,Beijing 100084,China)

Objective To study the preparation and stability of paclitaxel self-microemulsifying drug delivery system (PTX-SMEDDS).MethodsThe formulation of the PTX-SMEDDS was optimized by monitoring the appearance,particle size, concentration,relative substance,and bacterial endotoxin.Influence of different pH and different dosage of activated carbon on PTX-SMEDDS was investigated.Subsequently it was subjected to stability studies.ResultsThe PTX-SMEDDS was a translucent diluted-yellow solution with a mean diameter of 19.6 nm.High speed centrifugal test indicated PTX-SMEDDS was stable.The result of the influential factor tests showed PTX-SMEDDS was unstable to high temperature and light.In the accelerated tests for 6 months,the quality of PTX-SMEDDS was stable.The samples should be sealed and stored at low temperature and shady place.ConclusionEasily prepared and stable formulation of PTX-SMEDDS is achieved,and further investigation is warranted to develop self-microemulsifying drug delivery system for injection.

Paclitaxel;Self-microemulsifying drug delivery system;Preparation;Stability

R979.1;TQ460.6

A

1004-0781(2014)08-1063-05

2013-10-09

2014-01-29

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30500666);清華大學(xué)-裕元基金資助項(xiàng)目(20240000548)

周麗娟(1979-),女,河南鄭州人,主管藥師,碩士,從事藥物新技術(shù)研究。電話:0371-67690264,E-mail: zhou750423@126.com。

羅國(guó)安(1946-),男,北京人,教授,博士生導(dǎo)師,從事中藥方劑化學(xué)和現(xiàn)代中藥質(zhì)量控制體系、新型給藥系統(tǒng)研究。電話:010-62781688,E-mail:luoga@chem.tsinghua. edu.cn。