朱慧婷，陳輝，黃志新，程曉華

(江西省兒童醫(yī)院 1．藥劑科；2．神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006；3．南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院GCP中心，南昌 330006)

左乙拉西坦治療兒童癲 的療效及對認(rèn)知功能影響

朱慧婷1，陳輝1，黃志新2，程曉華3

(江西省兒童醫(yī)院 1．藥劑科；2．神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006；3．南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院GCP中心，南昌 330006)

目的觀察左乙拉西坦治療兒童部分性發(fā)作癲 的臨床療效及對認(rèn)知功能的影響。方法選取80例癲患兒,隨機(jī)分為治療組和對照組各40例,治療組采用左乙拉西坦片治療,po,起始劑量5mg·kg-1·d-1,以后每周加量5 mg·kg-1·d-1,直至最小有效劑量維持,最大劑量不超過50 mg·kg-1·d-1。對照組采用丙戊酸鈉片治療,開始10～15 mg·kg-1·d-1,每周增加10 mg·kg-1·d-1,直至有效劑量維持,最大不超過60 mg·kg-1·d-1。通過治療前后癥狀,腦電圖及韋氏兒童智力量表(WISC)的變化評價兩種藥物的臨床療效以及對認(rèn)知功能的影響。結(jié)果治療組中37例患兒完成治療,癲 癥狀完全控制28例(75.7%),好轉(zhuǎn)6例(16.2%),無效3例(8.1%);對照組中38例患兒完成治療,癲癥狀完全控制25例(65.8%),好轉(zhuǎn)8例(21.0%),無效5例(13.2%);治療組控制癥狀的總有效率稍高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組腦電圖總有效率為91.9%,對照組為68.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療結(jié)束后對照組患兒操作智商(PIQ)評分顯著低于治療組(P<0.05),而言語智商(VIQ),總智商(FIQ)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論左乙拉西坦治療部分性發(fā)作癲 患兒具有與丙戊酸鈉相似的療效,對腦電圖改善總有效率顯著高于丙戊酸鈉,對認(rèn)知功能無明顯影響,不良反應(yīng)以心理狀態(tài)改變?yōu)橹?臨床使用安全性較高。

左乙拉西坦；丙戊酸鈉；癲

癲 是由于多種原因引起的大腦神經(jīng)元異常過度或者同步化活動引起的一過性表現(xiàn),是小兒常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,目前對于該病的治療仍以抗癲 藥物(antiepileptic drug,AED)為主的綜合治療。兒童處于生長發(fā)育的關(guān)鍵時期,因此,AED的療效和安全性對于患兒同樣重要,新型抗癲 藥物上市,使癲 治療的目標(biāo)不再局限于控制發(fā)作和緩解癥狀,還需全面改善患兒的健康狀況。但癲 治療由于治療周期長,已有大量的研究報道傳統(tǒng)AED可損傷患者的認(rèn)知功能［1］,由于癲兒童的認(rèn)知功能對日后生活質(zhì)量及社會適應(yīng)能力具有重要影響,如何避免或降低這部分患兒認(rèn)知功能的損傷是目前研究的熱點(diǎn)［2-3］。丙戊酸鈉是傳統(tǒng)抗癲 藥物的代表,也是臨床應(yīng)用最廣泛的一線廣譜抗癲 藥,左乙拉西坦是新型抗癲 藥物之一。2011年1月～2012年12月,筆者旨在通過比較單用左乙拉西坦和丙戊酸鈉的癲 兒童的認(rèn)知功能評分,探討兩種抗癲藥物對認(rèn)知功能的損害程度,為臨床抗癲藥物的選用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 江西省兒童醫(yī)院門診新診斷的部分性發(fā)作癲 患兒80例。入選患兒均有典型的臨床表現(xiàn)和腦電圖(electroencephalo-gram,EEG)檢查陽性結(jié)果,腦電圖有 樣放電,血常規(guī)、生化、頭顱影像學(xué)檢查正常,符合部分性發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］,排除其他癲類型、智力低下或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,以及并發(fā)腦、心、腎、肝、血液系統(tǒng)及其他重要臟器疾病。采用隨機(jī)數(shù)字法分為治療組和對照組各40例,兩組患兒的性別,平均年齡,癲 類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

1.2 治療方法 治療組給予左乙拉西坦片(商品名:開浦蘭,優(yōu)時比貿(mào)易有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20110410,規(guī)格:每片250 mg),po,起始劑量5 mg·kg-1·d-1,以后每周加量5 mg·kg-1·d-1,直至最小有效劑量維持,最大劑量不超過50 mg·kg-1·d-1。對照組給予丙戊酸鈉片,開始10～15 mg·kg-1·d-1,每周增加10 mg·kg-1·d-1,直至有效劑量維持,最大不超過60 mg·kg-1·d-1。

1.3 檢測指標(biāo) 兩組服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、生化指標(biāo),腦電圖等,治療6個月后評價治療效果。認(rèn)知功能的影響采用韋氏兒童智力量表(Wechsler intelligence scale for children,WISC)評價,由經(jīng)過培訓(xùn)的同一專職人員對所有患兒進(jìn)行盲法評定,包括言語智商(verbal intelligence quotient,VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient,PIQ)及總智商(full intelligence quotient,FIQ)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以治療后發(fā)作癥狀減少總有效率、腦電圖改變總有效率和韋氏兒童智力量表評分改變作為主要療效評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效根據(jù)發(fā)作減少情況劃分,控制:發(fā)作減少>75%,甚至無發(fā)作。好轉(zhuǎn):癥狀減少50%～75%；無效:癥狀減少<50%,發(fā)作癥狀減少總有效率(%)＝(控制例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)× 100%。依據(jù)治療后腦電圖改變,控制: 樣放電減少> 50%,甚至完全消失；好轉(zhuǎn): 樣放電減少25%～49%；無效: 樣放電無變化,甚至增加,總有效率(%)＝(控制例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%［5］。

表1 兩組患兒一般資料比較 例

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS13.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,療效等計數(shù)資料采用Χ2檢驗,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療后癥狀控制情況的比較 治療組中37例患兒完成治療,3例因經(jīng)濟(jì)原因退出,癲 癥狀完全控制28例(75.7%),好轉(zhuǎn)6例(16.2%),無效3例(8.1%)；對照組中38例患兒完成治療,2例因不良反應(yīng)退出,癲 癥狀完全控制25例(65.8%),好轉(zhuǎn)8例(21.1%),無效5例(13.2%)；治療組控制癥狀的總有效率稍高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

2.2 兩組患兒治療后腦電圖比較 見表2。治療組腦電圖總有效率為91.9%,對照組為68.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患兒治療后腦電圖療效比較 例

2.3 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能評分的比較 見表3。兩組患兒治療前VIQ,PIQ,FIQ差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療結(jié)束后對照組患兒PIQ評分顯著低于治療組(P<0.05),而VIQ,FIQ差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

2.4 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)比較 治療組患兒中情緒異常4例(10.8%),頭痛3例(8.1%),行為異常2例(5.4%),嗜睡、胃腸不適各1例(2.7%),不良反應(yīng)的發(fā)生率為29.7%；對照組患兒肝功能指標(biāo)異常4例(10.5%),食欲亢進(jìn)、體質(zhì)量增加各3例(7.9%),共濟(jì)失調(diào)、脫發(fā)和腹瀉、白細(xì)胞減少各2例(各5.3%),不良反應(yīng)發(fā)生率36.8%；兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能評分比較 分,±s

表3 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能評分比較 分,±s

與對照組比較,*1P<0.05

組別與時間例數(shù)VIQ PIQ FIQ治療組37治療前94.8±1.9 103.0±2.1 97.7±2.5治療后96.2±3.2 104.0±5.2*198.3±4.1對照組38治療前94.4±1.6 101.9±3.1 98.2±4.3治療后93.8±2.3 89.2±2.6 96.9±5.2

3 討論

左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物,與吡拉西坦類似,短期通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)水平調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞興奮性,長期療效則通過特異性結(jié)合突觸囊泡蛋白SV2A,降低神經(jīng)遞質(zhì)釋放,并阻止癲 發(fā)作。國內(nèi)學(xué)者指出,左乙拉西坦與其他抗癲 藥物不同,通過腦內(nèi)突觸囊泡SV蛋白的亞基SV2A作用位點(diǎn)發(fā)揮抗癲作用,并不影響興奮/抑制性遞質(zhì)或受體興奮性［6-8］。左乙拉西坦可影響腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多種離子通道活性:①降低延遲整流鉀離子電流水平,從而抑制反復(fù)產(chǎn)生的動作電位,通過輕微延長動作電位的持續(xù)時間,增加神經(jīng)細(xì)胞不應(yīng)期,減少其異常放電；②抑制N型和P/Q型鈣電流,降低神經(jīng)突觸前鈣依賴的神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平［9］。美國食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)左乙拉西坦用于治療>4歲兒童以及成人部分性發(fā)作、全身性發(fā)作,可作為>6歲兒童以及成人的原發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的添加治療［10］。而丙戊酸鈉是一種廣譜類的抗癲 藥物,其主要的藥理作用機(jī)制為:經(jīng)過對腦內(nèi)的抑制性γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的增加,使GABA反應(yīng)在突觸后得到有效的增強(qiáng),并具有選擇性,從而增強(qiáng)神經(jīng)元的有效抑制性,達(dá)到控制癲 的效果［11］。本次研究以左乙拉西坦片對照丙戊酸鈉片治療癲 部分性發(fā)作,考察兩組治療前后癥狀、腦電圖及韋氏兒童智力量表(WISC)的變化,評價兩種藥物的臨床療效以及對認(rèn)知功能的影響。治療組中37例患兒完成治療,3例因經(jīng)濟(jì)原因退出,對照組中38例患兒完成治療,2例因不良反應(yīng)退出,治療組控制癥狀的總有效率稍高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示左乙拉西坦單藥治療新診斷的部分性發(fā)作癲 兒童療效與丙戊酸鈉相似,但價格偏高。

兒童癲 的治療目的不僅在于控制臨床癥狀,還應(yīng)及時有效地控制或減少 性放電。研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)抗癲 藥物如丙戊酸鈉、苯二氮 類藥物等對睡眠中癲性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus in sleep, ESES)有短暫或部分性改善效果［12］,但也有學(xué)者認(rèn)為丙戊酸鈉對ESES無效［13］。筆者分析左乙拉西坦或丙戊酸鈉單藥治療對患兒的腦電圖的影響,發(fā)現(xiàn)治療組患兒腦電圖改善總有效率顯著高于對照組,提示左乙拉西坦減少了臨床下 樣放電,對部分性發(fā)作癲 患兒的臨床下 樣放電控制效果更顯著,與其他學(xué)者研究相符［14］。臨床工作中WISC廣泛用于評估癲 兒童的認(rèn)知功能［15］,采用WISC評價兩組兒童治療后認(rèn)知功能的影響,而且經(jīng)丙戊酸鈉治療后,患兒PIQ顯著降低,而左乙拉西坦治療患兒VIQ,PIQ,FSIQ無明顯改變。這可能是左乙拉西坦可降低頻繁的臨床下 樣放電,改善了語言及相關(guān)中樞神經(jīng)元的代謝過程有關(guān)。但也有學(xué)者報道左乙拉西坦可改善輕度智力低下癲患兒的智力水平,而對重度智力低下患兒無明顯效果。也有學(xué)者認(rèn)為ESES可對兒童的認(rèn)知功能造成較大的損傷［16］,而左乙拉西坦可消除ESES現(xiàn)象,改善認(rèn)知功能,療效優(yōu)于苯二氮 類藥物［17］,其具體機(jī)制,尚需進(jìn)一步深入研究分析。

治療組與對照組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率相似,但治療組情緒異常、行為異常多見,對照組以肝功能指標(biāo)異常、食欲亢進(jìn)、體質(zhì)量增加多見,無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,提示兩種藥物單藥治療臨床安全性較高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),左乙拉西坦對情緒的負(fù)性影響顯著高于丙戊酸鈉［18］,對出現(xiàn)抑郁、焦慮的患兒應(yīng)引起重視。

綜上所述,左乙拉西坦單藥治療部分性發(fā)作癲兒童具有與傳統(tǒng)藥物相似的療效,但對認(rèn)知功能無明顯影響,不良反應(yīng)以心理狀態(tài)改變?yōu)橹?臨床使用安全性較高。

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DOI 10.3870/yydb.2014.02.018

R971.6;R742.1

A

1004-0781(2014)02-0200-03

2013-06-12

2013-10-12

朱慧婷(1983-),女,江西贛州人,主管藥師,碩士,主要研究方向:神經(jīng)系統(tǒng)臨床藥學(xué)。電話:0791-86811452, E-mail：zhuhuiting83@163.com。

程曉華,男,主管藥師,碩士,主要從事新藥臨床試驗及臨床藥理學(xué)工作。電話:0791-88695051,E-mail：ncugcp@163.com。