耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴(yán)重感染的處理：影響療效的因素

Management of serious methicillin-resistantStaphylococcus aureusinfections：what are the limits？

2008年歐洲抗生素耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（European Antimicrobial Resistance Surveillance System，EARSS）的24個(gè)參與國(guó)，MRSA比率仍超過(guò)10%；其中11個(gè)國(guó)家超過(guò)25%。而且，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，MRSA感染患者預(yù)后較MSSA感染患者差。嚴(yán)重醫(yī)院MRSA感染，如菌血癥、醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的病死率和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)尤其高。對(duì)于這類(lèi)感染的最佳治療仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

該文基于歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會(huì)（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）和國(guó)際化療學(xué)會(huì)（International Society of Chemotherapy，ISC）共同主辦的一個(gè)專(zhuān)家小組會(huì)議錄，主要討論的關(guān)鍵問(wèn)題包括：

·萬(wàn)古霉素是否仍為適用于嚴(yán)重、威脅生命的MRSA感染患者的一線(xiàn)治療藥物？

· 目前采用的萬(wàn)古霉素臨床折點(diǎn)是否恰當(dāng)，如果不恰當(dāng)，應(yīng)如何設(shè)定？

· 達(dá)托霉素和利奈唑胺的作用？

· 未來(lái)研究的關(guān)鍵領(lǐng)域是什么？

一、萬(wàn)古霉素

長(zhǎng)期以來(lái)，萬(wàn)古霉素是MRSA嚴(yán)重感染初始治療的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，有研究者開(kāi)始對(duì)此提出警告，尤其是對(duì)于有嚴(yán)重或威脅生命的膿毒癥［菌血癥／心內(nèi)膜炎、VAP或細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）升高］的患者。近期有文獻(xiàn)推薦萬(wàn)古霉素用于治療非威脅生命的膿毒癥及萬(wàn)古霉素 MIC≤1 mg／L或未知的細(xì)菌引起的感染。但使用MIC值指導(dǎo)治療的效果因人而異。目前，萬(wàn)古霉素被推薦用于MRSA發(fā)生率高的衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)內(nèi)或有其他MRSA感染危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生疑似金葡菌嚴(yán)重感染患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。

萬(wàn)古霉素存在許多局限性，使其在抗菌治療中的地位出現(xiàn)了一定的爭(zhēng)議。在MSSA嚴(yán)重感染的患者中，萬(wàn)古霉素的殺菌性和臨床療效欠佳。萬(wàn)古霉素的治療指數(shù)較窄，大劑量使用時(shí)可能發(fā)生腎毒性，需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。同時(shí)，該藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，且在肺泡襯液中濃度較低。一些回顧性分析顯示，萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的效果欠佳。還有證據(jù)顯示，MRSA菌株中存在對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性逐漸下降的現(xiàn)象，即MIC“漂移”。

目前萬(wàn)古霉素耐藥仍然罕見(jiàn)。2008年已報(bào)告11株萬(wàn)古霉素中介的金葡菌（vancomycin-intermediateS．a(chǎn)ureus， VISA）和2株萬(wàn)古霉素耐藥的金葡菌（vancomycin-resistantS．a(chǎn)ureus，VRSA）。異質(zhì)性VISA（Heterogeneous VISA，h VISA）株是一種小型細(xì)胞亞群，通常包括105～106個(gè)集落形成單位，可以在萬(wàn)古霉素濃度為4 mg／L的環(huán)境下生長(zhǎng)。需要采用改良菌群分析法（population analysis profile，PAP）檢測(cè)。有研究報(bào)告萬(wàn)古霉素MIC升高與h VISA出現(xiàn)有關(guān)，通過(guò)PAP方法發(fā)現(xiàn)，在萬(wàn)古霉素MIC為2 mg／L的MRSA菌株中，有高達(dá)50%菌株為h VISA。但h VISA菌株的萬(wàn)古霉素MIC也可能在敏感范圍內(nèi)（0．5～1 mg／L）。h VISA表型是VISA的前體。

但并非所有的監(jiān)測(cè)研究均顯示MIC隨時(shí)間推移出現(xiàn)漂移。E試驗(yàn)通常比肉湯稀釋法（BMD）得出的檢測(cè)結(jié)果高一個(gè)稀釋度。自動(dòng)化檢測(cè)系統(tǒng)無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)＜2 mg／L的MIC。

近期曾接受萬(wàn)古霉素治療血流感染患者的MRSA菌株可能對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性下降，對(duì)萬(wàn)古霉素的耐受性上升。若既往曾采用萬(wàn)古霉素，還可能導(dǎo)致對(duì)達(dá)托霉素的敏感性下降。

目前用于定義萬(wàn)古霉素敏感的MIC折點(diǎn)為≤2 mg／L。判斷萬(wàn)古霉素有效性的最佳預(yù)測(cè)因素是24 h萬(wàn)古霉素濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積和MIC的比（AUC／MIC）。在中性粒細(xì)胞減少的小鼠模型和葡萄球菌肺炎患者中，AUC／MIC＞400均為提示預(yù)后較好的最佳預(yù)測(cè)水平。MIC升高提示達(dá)到藥效學(xué)目標(biāo)的可能性降低，并會(huì)影響治療的有效性。檢測(cè)MIC的方法不同，折點(diǎn)也不同，作為參考的BMD的折點(diǎn)為0．5 mg／L，E試驗(yàn)的折點(diǎn)為1．0 mg／L。

研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素E試驗(yàn)MIC為2 mg／L的患者接受經(jīng)驗(yàn)性萬(wàn)古霉素治療后的病死率明顯較高。一項(xiàng)回顧性分析（n＝34）顯示，與MIC≤1 mg／L的患者相比，萬(wàn)古霉素MIC為2 mg／L（BMD）的MRSA菌血癥患者，細(xì)菌清除失敗的可能性高15倍（P＜0．005）。

某些報(bào)告中萬(wàn)古霉素療效不佳的研究采用的用藥劑量可能不足，例如目標(biāo)谷濃度僅為8～15 mg／L。藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)（PK／PD）數(shù)據(jù)提示，在MRSA肺炎患者中，總AUC／MIC＞400與臨床和細(xì)菌學(xué)療效顯著相關(guān)。推薦的萬(wàn)古霉素劑量為達(dá)到血清谷濃度15～20 mg／L。如果MIC≤1 mg／L，上述水平可以使大多數(shù)患者的AUC／MIC達(dá)到≥400。但較高的谷濃度（如≥20 mg／L）將導(dǎo)致發(fā)生與腎毒性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，ESCMID／ISC專(zhuān)家小組仍建議萬(wàn)古霉素劑量應(yīng)保持在使谷濃度水平達(dá)到15～20 mg／L。

總之，萬(wàn)古霉素具有重要缺陷，而其持續(xù)作為MRSA感染的一線(xiàn)推薦用藥，僅因?yàn)樾滦退幬锊⑽疵鞔_達(dá)到預(yù)期的優(yōu)勢(shì)，及可能是臨床醫(yī)師的用藥習(xí)慣。目前需要進(jìn)行萬(wàn)古霉素與其他治療藥物比較的新研究重新評(píng)估其有效性，并需要開(kāi)展進(jìn)一步PK／PD研究以確定在各種類(lèi)型感染中萬(wàn)古霉素的優(yōu)化治療方案。目前的數(shù)據(jù)支持0．5 mg／L（BMD）或1．0 mg／L（E試驗(yàn)）的臨床折點(diǎn)，這也意味著更多的MSSA和MRSA菌株會(huì)被劃歸為耐藥，或至少是中介菌株。

目前與萬(wàn)古霉素使用相關(guān)的推薦總結(jié)見(jiàn)表1。

二、替考拉寧

根據(jù)最近一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧（納入2 332例各種感染的患者），在全因病死率方面，替考拉寧不劣于萬(wàn)古霉素，但該分析納入的嚴(yán)重感染患者較少，與萬(wàn)古霉素相似，替考拉寧在MRSA中的MIC也有所升高。

替考拉寧的半衰期較長(zhǎng)，在開(kāi)始治療時(shí)必須采用負(fù)荷劑量。但即使采用負(fù)荷劑量，仍需要2～3 d才能達(dá)到有效治療濃度（20 mg／L），因此不太適合用于治療急性嚴(yán)重感染，而適宜用于需長(zhǎng)期治療的感染。

總之，替考拉寧對(duì)于MRSA嚴(yán)重感染的作用有限，腎功能減退患者可以考慮使用該藥。

三、利奈唑胺

利奈唑胺是首個(gè)上市的口惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，其優(yōu)勢(shì)在于新型作用機(jī)制（即使為抑菌藥）和100%的口服生物利用度。該藥能迅速達(dá)到有效治療血濃度，蛋白結(jié)合率相對(duì)較低，藥物在體內(nèi)分布良好。與萬(wàn)古霉素相比，利奈唑胺的腎毒性較低，但可導(dǎo)致骨髓抑制。對(duì)于部分患者，利奈唑胺每日2次給藥可能無(wú)法達(dá)到最佳藥物濃度。有研究者建議在復(fù)雜性皮膚和軟組織感染（complicated skin and skin-structure infections，cSSSI）患者中應(yīng)用每日3次的給藥方案，但支持的數(shù)據(jù)有限。在危重膿毒血癥患者中開(kāi)展的一項(xiàng)小型研究結(jié)果顯示，每日劑量相同時(shí)，持續(xù)輸注可獲得較好的PK／PD達(dá)標(biāo)率。

近期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示，利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性菌肺炎的有效性與對(duì)照組相當(dāng)。來(lái)自2項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)的回顧性分析顯示，在MRSA所致HAP亞組（n＝161）和VAP亞組（n＝91）患者中，與萬(wàn)古霉素相比，利奈唑胺組的治愈率和生存率較高。

對(duì)于利奈唑胺是否適用于金葡菌菌血癥，一直存在爭(zhēng)議。近期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示，本品不宜用于導(dǎo)管相關(guān)血流感染或?qū)Ч苤霉芴幐腥镜幕颊摺?/p>

盡管利奈唑胺對(duì)革蘭陽(yáng)性病原體仍然有很強(qiáng)的抗菌活性，但有報(bào)告，利奈唑胺對(duì)MRSA的MIC有所上升。細(xì)菌在50S核糖體亞基23S r RNA基因V域發(fā)生突變而耐藥。尤其值得注意的是，有研究報(bào)告在1株MRSA和1株表皮葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)了質(zhì)粒介導(dǎo)的cfr耐藥基因引起的耐藥。

總之，對(duì)于敏感的MRSA所致VAP，利奈唑胺是一種便捷的治療選擇。

四、達(dá)托霉素

達(dá)托霉素是一種注射用脂肽類(lèi)抗生素，具有全新的作用機(jī)制，對(duì)MRSA有很強(qiáng)的活性。達(dá)托霉素在歐洲獲批用于右側(cè)心內(nèi)膜炎和金葡菌菌血癥。由于該藥會(huì)被肺泡表面物質(zhì)滅活，故對(duì)肺炎患者無(wú)效。

表1 嚴(yán)重耐甲氧西林金葡菌（meticillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染治療指南a，b

有證據(jù)提示，在MRSA菌血癥患者開(kāi)始萬(wàn)古霉素治療時(shí)和治療期間，達(dá)托霉素的MIC與萬(wàn)古霉素MIC之間呈相關(guān)性。因此，如果考慮換用達(dá)托霉素，應(yīng)在確認(rèn)萬(wàn)古霉素MIC升高后盡早換藥，且在換藥前重新測(cè)定達(dá)托霉素的MIC。達(dá)托霉素的獲批劑量（心內(nèi)膜炎和菌血癥患者：6 mg／kg）與出現(xiàn)耐藥相關(guān)。因此，有研究者建議采用更高的劑量（10 mg／kg）。少量數(shù)據(jù)顯示，該劑量并不增加藥物毒性。但仍需進(jìn)一步研究以證實(shí)其安全性和減少耐藥性的產(chǎn)生。

在治療金葡菌菌血癥和心內(nèi)膜炎患者時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)的基于慶大霉素的治療方案相比，達(dá)托霉素明顯減少腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行血液透析的患者中，達(dá)托霉素可以每周使用3次。

總之，達(dá)托霉素（無(wú)論是經(jīng)驗(yàn)性治療還是基于MIC進(jìn)行的治療）在MRSA菌血癥和心內(nèi)膜炎的患者中有重要作用。

五、替加環(huán)素

替加環(huán)素是一種新型注射用甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素，具有抗MRSA活性。目前該藥應(yīng)考慮僅用于此類(lèi)患者的二線(xiàn)“挽救”治療。

六、較老的藥物

1992年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)研究數(shù)據(jù)顯示，甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑的療效劣于萬(wàn)古霉素。目前專(zhuān)家小組不建議在MRSA嚴(yán)重感染的患者中使用該藥單藥治療。

在嚴(yán)重葡萄球菌感染患者中不建議使用利福平單藥或聯(lián)合治療；有證據(jù)顯示，該藥可能導(dǎo)致菌血癥清除延遲和增加肝臟毒性。但該藥可用于人工假體感染的聯(lián)合治療。

七、新研發(fā)的抗菌藥物

替拉凡星是一種脂糖肽類(lèi)殺菌劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在MRSA cSSSI患者亞組中（n＝579），替拉凡星的臨床和細(xì)菌學(xué)療效與萬(wàn)古霉素相當(dāng)，目前在美國(guó)獲批用于cSSSI和金葡菌所致的HAP和VAP。

頭孢洛林是一種新型注射用半合成頭孢菌素，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding protein PBP20，PBP）PBP20（BPB2a）有很強(qiáng)的親和力，并具有廣譜殺菌活性，可殺滅革蘭陽(yáng)性和常見(jiàn)的革蘭陰性病原菌。頭孢洛林以前體藥形式（頭孢洛林酯）通過(guò)靜脈給藥，進(jìn)入血漿后迅速轉(zhuǎn)化為活性成分。對(duì)VISA、VRSA、h VISA和達(dá)托霉素不敏感金葡菌均有殺菌活性。頭孢洛林被批準(zhǔn)用于治療cSSSI和MSSA引起的CAP，頭孢洛林的耐受性也較好，其安全性與頭孢菌素類(lèi)抗生素相符。

八、總結(jié)

對(duì)疑似MRSA嚴(yán)重感染的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)首先基于當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)和MRSA的耐藥情況，同時(shí)根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素和臨床特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療。需要考慮的因素包括：感染源和感染嚴(yán)重程度；是否有合并癥；同時(shí)進(jìn)行的治療干預(yù)（如留置器械或血液透析）；以及既往應(yīng)用的抗生素治療和療效。既往發(fā)生過(guò)MRSA感染或有采用萬(wàn)古霉素史的患者，應(yīng)考慮萬(wàn)古霉素MIC值升高的MRSA感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于這類(lèi)患者，應(yīng)采用恰當(dāng)而積極的經(jīng)驗(yàn)性治療。對(duì)于有留置器械或異物的患者，應(yīng)考慮移除可能感染的異物或進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)并充分引流。應(yīng)進(jìn)行快速微生物培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)，并必須報(bào)告MIC值。

（一）MRSA菌血癥和心內(nèi)膜炎 萬(wàn)古霉素是MRSA菌血癥和心內(nèi)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)性治療，尤其在并非威脅生命的感染以及MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素MIC≤1 mg／L（E試驗(yàn)法）的患者中。萬(wàn)古霉素的劑量應(yīng)控制在使血藥谷濃度達(dá)到15～20 mg／L水平。在腎功能減退患者中，替考拉寧可能成為優(yōu)先選擇的糖肽類(lèi)抗生素。對(duì)于病情危重的疑似MRSA嚴(yán)重感染患者，在經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用一種半合成青霉素以對(duì)付可能存在的MSSA感染。但還需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究評(píng)估患者的最佳治療方案。在疑似心內(nèi)膜炎的患者中，萬(wàn)古霉素和半合成青霉素的聯(lián)合用藥可能是優(yōu)選的治療方案，但還需要進(jìn)一步研究這兩種藥物之間的相互作用。由于腎毒性風(fēng)險(xiǎn)較高，不推薦萬(wàn)古霉素和氨基糖苷類(lèi)抗生素常規(guī)聯(lián)合用藥。

以下情況可考慮換用達(dá)托霉素：患者對(duì)萬(wàn)古霉素治療后反應(yīng)不佳、復(fù)雜性菌血癥、發(fā)生復(fù)發(fā)性或突破性MRSA菌血癥、致病菌的萬(wàn)古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗(yàn)）或＞0．5 mg／L（BMD）。如果報(bào)告的萬(wàn)古霉素MIC升高，也應(yīng)同時(shí)檢測(cè)達(dá)托霉素MIC。達(dá)托霉素應(yīng)考慮用于威脅生命的感染、腎功能不全、既往接受過(guò)糖肽類(lèi)抗生素治療和已知萬(wàn)古霉素MIC＞1 mg／L或根據(jù)當(dāng)?shù)貦z測(cè)數(shù)據(jù)懷疑萬(wàn)古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗(yàn)）患者的一線(xiàn)首選治療。在此種情況下，應(yīng)考慮給予達(dá)托霉素10 mg／kg，應(yīng)避免在導(dǎo)管相關(guān)血流感染患者中應(yīng)用利奈唑胺。

一般療程為10～14 d，心內(nèi)膜炎和復(fù)雜性菌血癥的患者需要治療4～6周。需要開(kāi)展進(jìn)一步研究以明確MRSA嚴(yán)重感染患者，包括菌血癥患者的最佳療程。

（二）MRSA HAP和VAP 目前在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用利奈唑胺作為疑似MRSA所致VAP和HAP患者（如患者在入院時(shí)測(cè)得MRSA陽(yáng)性）一線(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性治療。但還有待進(jìn)一步的研究結(jié)果。對(duì)于尤其需要考慮腎功能減退和MRSA萬(wàn)古霉素MIC＞1 mg／L（E試驗(yàn)）的患者，與萬(wàn)古霉素相比，利奈唑胺可能是更優(yōu)選的藥物。利奈唑胺的另一項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)是用藥方便。還需要進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以評(píng)估利奈唑胺在MRSA感染患者中的有效性。

建議HAP和VAP患者的治療持續(xù)時(shí)間為10～14 d。利奈唑胺可有效覆蓋由Panton-Valentine白細(xì)胞毒素陽(yáng)性MRSA引起的肺炎。

Gould IM，Cauda R，Esposito S，et al．Management of serious meticillin-resistantStaphylococcus aureusinfections：what are the limits？Int J Antimicrob Agents，2011，37（3）：202-209．

上海平治翻譯有限公司摘譯 汪 復(fù)審校

2014-02-13