于世華，陳 萍，程振玉，連麗麗

(吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林 吉林 132022)

無表面活性劑 快速沉淀法制備鹽酸吡格列酮微粉

于世華，陳 萍，程振玉，連麗麗

(吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林 吉林 132022)

本研究在不加入表面活性劑條件下采用快速沉淀法制備鹽酸吡格列微粉，分別利用掃描電鏡( SEM )、X射線衍射( XRD)、紅外光譜分析( FT-IR)等分析方法對原藥及產(chǎn)品的性質(zhì)進行了表征。SEM分析表明，使用快速沉淀法制備的鹽酸吡格列酮超微粉尺寸降低，粒度分布均勻，F(xiàn)T-IR、X RD分 析表明，微粉化 前后藥物的化學結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變，粒度明顯減小，結(jié)晶度明顯降低。

鹽酸吡格列酮；快速沉淀法；微粉

鹽酸吡格列酮[(±)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基}-2，4-噻唑二酮鹽酸鹽]屬于噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，對治療Ⅱ型糖尿病有明顯的療效，且副作用較少[1-4]，它的研制和開發(fā)對糖尿病以及與胰島素抵抗的相關(guān)疾 病的治療產(chǎn)生重大的積極作用。由于鹽酸吡格列酮藥物水溶性差[5]，所以導致其溶解度和溶出速率較差，影響其生物利用度。根據(jù)Noyese-Whitney方程，減小藥物粒徑是 提高藥物飽和溶解度和溶出率的有效手段[6]。

傳統(tǒng)的減小藥物顆粒的方法主要包括氣流粉碎法[7]、高壓均質(zhì)、噴霧干燥、冷凍干燥、超臨界流體技術(shù)[8]，然而這些技術(shù)具有能耗較高，藥物粒度較大，產(chǎn)品粒度分布不均勻，藥品回收率低等缺點。相比較而言，液相沉淀法（主要包括反應沉淀法和抗溶劑沉淀法）具有成本低、易操作、易工業(yè)化，形貌、粒徑大小可控等優(yōu)點。

抗溶劑沉淀法主要基于溶劑-抗溶劑在快速混合過程中改變藥物的過飽和度，將含有藥物的有機溶劑加入到快速攪拌的抗溶劑中，由于藥物在抗溶劑中幾乎是不溶的，所以藥物在混合溶液中快速達到超飽和，使得成核率大于晶體生長的速率，增加了成核率，有助于形成微小的藥物顆粒。近幾年來，有大量關(guān)于抗溶劑沉淀法[9-10]制備藥物微粉的研究，并取得了很好的效果。

1 材料、方法與表征

1.1 材料與儀器

鹽酸吡格列酮（PH，純度99.9%），甲醇（分析純），蒸餾水（實驗室自制），乙醇（分析純），氫氧化鈉（分析純）。

D8 FOCUSX-射線衍射儀，Nicolet-6700型傅立葉紅外光譜儀，JSM-6490LV掃描電鏡，UV-2550紫外可見分光光度計，AUX-320分析天平。

1.2 實驗方法

一定質(zhì)量的鹽酸吡格列酮溶解在甲醇中配置成一定濃度的藥物溶液，0.45μm的微孔濾膜過濾除去不溶物，蒸餾水為反溶劑，在一定的實驗條件下，將鹽酸吡格列酮的甲醇溶液在磁力攪拌下快速倒入反溶劑中，攪拌一定時間得到混懸液，經(jīng)減壓過濾、干燥得到微粉化產(chǎn)品。采用SEM、FT-IR、XRD對微粉化產(chǎn)品的性質(zhì)進行表征。

1.3 鹽酸吡格列酮 微粉的表征

1.3.1 形貌及粒徑尺寸分析(SEM)

采用JSM-6490LV型SEM觀察PH形貌和粒徑尺寸。把樣本固定在掃描電鏡專用雙面 導電膠上，使用濺射鍍膜機在氬氣氛 圍下對樣品鍍金(50mA，3 min)，觀察粒子形貌。

1.3.2 傅里葉紅外光譜分析(FT-IR)

樣品的紅外光譜采用Nicolet-6700型傅里葉紅外光譜儀進行測定，采用KBr壓片(KBr，樣品=150∶1)，光譜分辨率4 cm-1，測量范圍4000～400 cm-1。

1.3.3 粉末X射線衍射分析(XRD)

晶體結(jié)構(gòu)測定采用德國布魯克粉末X射線衍射儀對樣品進行掃描分析，測試條件：Cu靶(Kα=0.15418 nm)，管電流：40 mA，管電壓：40 kV。

2 結(jié)果與討論

為了進一步證明抗溶劑沉淀過程對粒徑分布及理化性質(zhì)的影響，在上述優(yōu)化的條件下分別采用SEM 、XRD、FT- IR和DSC進行了表征，優(yōu)化的實驗條件為：藥物溶液濃度為25 mg·mL-1，反溶劑/溶劑體積比為20，體系溫度為10 ℃。

2.1 形貌分析

圖1為PH原藥與微粉化產(chǎn)品的電鏡圖，PH原料的粒徑較大，大約在幾十微米，且分布不均勻，優(yōu)化的抗溶劑法制備的微粉化產(chǎn)品的粒徑明顯比原藥的粒徑小，且大小分布均勻。

圖1 PH的掃描電鏡圖

2.2 FT-IR分析

PH原藥與微粉化產(chǎn)品的紅外光譜圖如圖2所示。通過對比可知，原藥與微粉化產(chǎn)品的吸收峰位置和強度基本一致，即物質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)在微粉化前后未發(fā)生變化，說明抗溶劑制備PH過程屬于物理變化。

圖2 PH的紅外光譜圖

2.3 晶體結(jié)構(gòu)分析

圖3為PH原粉和微粉的XRD譜圖，微粉化前后衍射峰的位置完全改變，說明微粉化前后藥物的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，原粉的衍射峰強度明顯高于微粉，說明微粉化以后結(jié)晶度明顯降低，分別計算了微粉化前后主衍射峰的半高寬（FWHM）及晶粒尺寸，其中晶粒尺寸按照謝樂公式計算：

其中：dXRD為晶粒尺寸；K為常數(shù)，0.89；λ為衍射線波長，0.154184 nm；β為試樣寬化，rad；θ為衍射角，rad。FWHM和dXRD計算結(jié)果見表1。

表1 Raw PH與Ultrafine PH半高寬的比較

圖3 PH的XRD圖

根據(jù)式(1)能推斷出FWHM與物質(zhì)的粒徑成反比，半高寬越大，粒徑越小。從表1可以看出，PH原粉與微粉的平均半高寬分別為0.12°和0.20°，說明微粉化以后半高寬寬化比較嚴重，晶粒細化是造成微粉化的主要原因，這與SEM分析結(jié)果一致。

3 結(jié)論

本研究在加入表面活性劑的條件下，使用反溶劑沉淀法成功地制備了鹽酸吡格列酮藥物超微粉體。實驗以甲醇和水分別作為溶劑、反溶劑，藥物溶液濃度為25mg·mL-1，反溶劑/溶劑體積比為20，體系溫度為10℃，混合強度（磁力攪拌速率）為1000r·min-1。此外，SEM分析表明，使用反溶劑沉淀法制備的鹽酸吡格列酮超微粉體在粒度和形貌方面都優(yōu)于原藥，F(xiàn)T-IR分析表明，微粉化前后藥物的化學結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變，XRD結(jié)果表明，微粉化后藥物的結(jié)晶度明顯降低。

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Preparation of Micro-scale Particulates of Pioglitazone Hydrochloride by Rapid Precipitation without Surfactants

YU Shi-hua, CHEN Ping, CHENG Zhen-yu, LIAN Li-li
(College of Chemical＆Pharmaceutical Engineering, Jilin Institute of Chemical Technology, Jilin 132002, China)

Th e microsized pioglitazone hydrochloride（PH） was prepare d via the rapid precipitation proces without surfa ctant. The microsize d pioglitazone hydrochloride and the raw drug were well characterized by scanning electron microscopy (SEM), powder X-ray diffraction (XRD), fourier transfo rm infrared spectrometry (FT-IR). The study indicated that after microniza tion, the particle size decreased, the range of particle size distribution became well through SEM. FT-IR and XRD analysis indicated the particle size decreased and ccrystallinity decreased during the process and no change in chemical group structure.

PH; rapid precipitation; micro-scale particulates

O 626

A

1671-9905(2014)10-0014-03

于世華(1984-)，助教，碩士研究生，研究方向為藥物微粉制備及水溶性研究。E-mail：ysh@jlict.edu.cn

2014-08-28