劉艷梅，劉 杰， 李海華，劉婭靜，陳曉超，官儒奇，趙亞娟

(1.溫州大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325027；2.中國昆侖工程公司遼寧分公司，遼寧 沈陽 111003)

度洛西汀中間體手性拆分工藝的研究

劉艷梅1，劉 杰2， 李海華1，劉婭靜1，陳曉超1，官儒奇1，趙亞娟1

(1.溫州大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325027；2.中國昆侖工程公司遼寧分公司，遼寧 沈陽 111003)

以噻吩和3-氯丙酰氯為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮，用硼氫化鈉加氫還原得到混旋的度洛西汀中間體3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇中間體。利用D-扁桃酸為拆分劑對其中間體進(jìn)行手性拆分得到較純的(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇與D-扁桃酸摩爾的量的比值為主要因素，析出晶體溫度和溶劑為次要因素。以苯為溶劑時，3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇與D-扁桃酸的量的摩爾比值為1∶0.4，析出溫度為0℃，拆分效果較好，其o.p.值為74%。

抗抑郁藥；度洛西汀中間體；手性拆分

度洛西汀(Duloxetine)，商品名為“Cymbalta(欣百達(dá))”，化學(xué)名：(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。度洛西汀包含1個立體中心，具有(R)-度洛西汀和(S)-度洛西汀2種對應(yīng)異構(gòu)體，而只有(S)-度洛西汀具有抗抑郁的藥理活性[1-3]。

圖1 度洛西汀的結(jié)構(gòu)式

度洛西汀是一種二環(huán)類的苯乙胺族化合物，它的結(jié)構(gòu)或者化學(xué)特性與三環(huán)類、四環(huán)類不一樣[4-6]。度洛西汀具有化學(xué)穩(wěn)定性好、安全有效、副作用少、對其他神經(jīng)系統(tǒng)親和力低等特點(diǎn)[7-8]，在治療抑郁癥方面比目前其他西汀類藥物作用更好[9-10]。以SSRI類抗抑郁藥氟西汀為對照，得出的結(jié)果是度洛西汀與氟西汀療效相當(dāng)，但是度洛西汀起效快，尤其改善抑郁癥患者的軀體癥狀效果明顯，不良反應(yīng)輕，依從性好[11-12]。

度洛西汀能夠治療抑郁障礙的機(jī)理主要是通過抑制5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取發(fā)揮抗抑郁作用[13-14]。國外的其中一項(xiàng)在對1279名重性抑郁癥患者的開放性研究表明，給予度洛西汀80mg·d-1或者120mg·d-1，經(jīng)過52周的治療以后，其中有效率高達(dá)79%，完全緩解率為65%。大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，度洛西汀對于抑郁癥有較好的治療效果[15]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

DHF-4002低溫恒溫攪拌反應(yīng)浴，100mL、50mL燒杯，250mL三頸燒瓶，125mL恒壓滴液漏斗，HH-1恒溫水浴鍋，YLA-6000電熱鼓風(fēng)干燥箱，BS124S電子天平，RE-2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，WZZ-2A數(shù)顯自動旋光儀，GC7900氣相色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品及試劑

乙酸乙酯(AR)，無水乙醇(AR)，甲苯(AR)，硼氫化鈉（≥96.0%），無水三氯化鋁(AR)，噻吩(AR)，3-氯丙酰氯(AR)，二氯甲烷(AR)，D-扁桃酸(AR)，苯(AR)，二甲苯(AR)，對二甲苯(AR)。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

第1步實(shí)驗(yàn)步驟如圖2所示，之后將還原得到的3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇通過氣相色譜儀分析其產(chǎn)率。第2步如圖3所示，之后測量(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇的旋光度。第3步如圖4所示。

在最適溫度下，稱取一定量的3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇，再往里加入由步驟(1)中得知最高配比的D-扁桃酸，最后分別用20mL的甲苯、苯、二甲苯、對二甲苯、甲苯與苯、甲苯與二甲苯在固定溫度下溶解。在室溫下析出晶體，過濾，烘干晶體，再將晶體溶于適量乙醇，用氫氧化鈉溶液中和D-扁桃酸，通過萃取，分液，最后除去溶劑乙醇即得(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇，最后測量(S)-3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇的旋光度。

圖2 第1步實(shí)驗(yàn)步驟

圖3 第2步實(shí)驗(yàn)步驟

圖4 第3步實(shí)驗(yàn)步驟

在本次實(shí)驗(yàn)中，選擇3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇與D-扁桃酸的量的摩爾比值、析出晶體溫度、溶劑3個因素來分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.4 表征方法

(1)將傅克反應(yīng)制得并提純的3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮和還原得到的3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇依次在傅里葉紅外光譜儀上測定物質(zhì)的官能團(tuán)，并依次在氣質(zhì)聯(lián)用儀上測量物質(zhì)的相對分子質(zhì)量。

(2)光學(xué)純度(optical purity)是衡量旋光性樣品中一個對映體超過另一個對映體的量的量度，我們用o.p.值表示

2 結(jié)果與討論

2.1 D-扁桃酸的量對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

在拆分過程中保持3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇的量、析出晶體的溫度及溶劑不變，改變加入D-扁桃酸的量，測其旋光度，再計(jì)算收率和o.p(光學(xué)純度)值，結(jié)果如表1、圖5所示。

表1 D-扁桃酸的量對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

圖5 D-扁桃酸的量對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，D-扁桃酸從不足增加到過量的過程中，測得的醇的旋光度先由大變小，后又變大。從圖5我們發(fā)現(xiàn)，收率雖然隨著D-扁桃酸的量的增加而增加，但o.p.值大約在1∶0.4的時候達(dá)到最大。說明此時醇的量析出最多，而且純度高。

2.2 不同溫度對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

摩爾比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，保持溶劑不變，改變析出晶體的溫度，測其旋光度，再計(jì)算收率和o.p值，結(jié)果如表2、圖6所示。

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以看出，在摩爾比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，保持溶劑不變的情況下，收率隨著析出溫度的降低而增加，但o.p.值大約在0℃的時候達(dá)到最大，說明此時醇的量析出較多，而且純度高。

表2 不同溫度對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

圖6 不同溫度對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

2.3 不同溶劑對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

保持析出晶體溫度在0℃，摩爾比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，改變?nèi)軇?，測其旋光度，再計(jì)算收率和o.p值，結(jié)果如表3、圖7所示。

表3 不同溶劑對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

圖7 不同溶劑對3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇拆分的影響

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以看出，在摩爾比D-扁桃酸∶3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇=0.4∶1，保持溫度為0℃不變的情況下，溶劑的改變會對收率及o.p.值產(chǎn)生影響，例如利用苯作溶劑的話，它的收率及o.p.值都比較高。

2.4 正交實(shí)驗(yàn)

在本次實(shí)驗(yàn)中，選擇3個因素分別為3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇與D-扁桃酸的量的摩爾比值、析出晶體溫度、溶劑，分別用A、B、C來表示這3個因素。三水平分別為：A1=1∶0.3、A2=1∶0.4、A3=1∶0.5； B1=10℃、B2=0℃、B3=-10℃；C1=苯、C2=甲苯、C3=二甲苯。

表4 正交實(shí)驗(yàn)表

圖7 指標(biāo)-因素圖

對正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行極差分析，得出影響因素的強(qiáng)弱順序?yàn)椋篈＞B＞C。選取圖形中最高的水平點(diǎn)得到最優(yōu)生產(chǎn)條件為A2B2C2，即3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇與D-扁桃酸的摩爾的量比值為1∶0.4，析出溫度為0℃，溶劑為苯時較好，與單因素拆分結(jié)果相符。

3 結(jié)論

利用噻吩和3-氯丙酰氯，通過傅克酰基化反應(yīng)制得3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮，然后用硼氫化鈉還原成3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇。對度洛西汀中間體3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇進(jìn)行拆分，得出的最佳條件為：3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇與D-扁桃酸的摩爾的量比值為1∶0.4，析出溫度為0℃，溶劑為苯。

致謝：感謝浙江省重中之重化學(xué)一級學(xué)科(316 406125020301)和浙江省公益技術(shù)應(yīng)用研究計(jì)劃項(xiàng)目(2013C31129)的資助。

[1] 徐靜，于相芬.度洛西汀的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].西南軍醫(yī)，2011，13(4)：695-698.

[2] 林子斌.度洛西汀與氟西汀治療抑郁癥對照研究[J].中國名族民間醫(yī)藥，2011(3)：96-97.

[3] 凌云熹，陽中明.度洛西汀治療抑郁癥對照研究的Meta分析[J].四川精神衛(wèi)生，2011，24(1)：18-20.

[4] 趙貴財，徐剛，吳堅(jiān)平.3-氯-1- (2-噻吩)-丙酮合成工藝的研究[J].化學(xué)反應(yīng)工程與工藝，2006，22(2)：176-179.

[5] 趙金鳳，竇海建，周宇涵，等.(S,S)-TsDPEN-Ru 催化不對稱氫轉(zhuǎn)移還原β-胺基酮及在度洛西汀合成中的應(yīng)用[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報，2011，32(10)：2331-2334.

[6] John R.Cashman, Senait Ghirmai.Inhibition of serotonin and norepinephrine reuptake and inhibition of phosphodiesterase by multi-target inhibitors as potential agents for depression[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2009(17):6890-6897.

[7] 溫新民，毛慶華，湯建，等.度洛西汀的合成進(jìn)展[J].合成化學(xué)，2004，12(6)：551-554.

[8] Rex S.Lott,DAnial E.Baker.Duloxeline:A New Antidepressant. Advances in Pharmacy, 2003(3):288-241.

[9] 雷旭偉，梁鐵美.抗抑郁藥物——鹽酸度洛西汀[J].海峽藥學(xué)，2008，20(4)：93-94.

[10] Scofer S H,Kaftzik N,Wasserschweid P,et al.Enzyme catalysis in ionic liquids:lipase catalysed kinetic resolution of l-Phenylethanol with improved enantioseletivity[J]. Chemical Communication,2001(5):4215-4216.

[11] 張瑋，張珅玲.手性有機(jī)化合物與手性拆分[J].石家莊職業(yè)技術(shù)學(xué)院，2005，17(2)：62-64.

[12] Holden C.Global survey examines impact of depression[J]. Scinece,2000,288 (5463):39-40.

[13] Fava M. Somatic symptoms,depression and antidepressant treatment[J].Journal of Clinical Psychiatry, 2002,63(4):305-307.

[14] 陰彩霞.鹽酸度洛西汀的合成研究[D].天津：天津大學(xué)，2007.

[15] 鄧金根，吳同飛，崔欣，等.光學(xué)純氟西汀的制備方法：中國， 00120507[P]. 2003-10-15.

Technics Study on Chiral Separation of Duloxetine Intermediate

LIU Yan-mei, LIU Jie, GUAN Ru-qi, LI Hai-hua, CHEN Xiao-chao,CHAO Guo-ku, TAI Yu-lei, ZHAO Ya-juan
(College of Chemistry and Materials Engineering, Wenzhou University, Wenzhou 325027, China)

Starting from thiophene and 3-chloropropinylchloride, 3-chloro-1-(2-thienyl)propanone was prepared by Friedel-Crafts reaction. Then using sodium borohydride, 3-chloro-1-(2-thienyl)propanol was prepared through hydrogenation reduction. Through chiral separation, the relatively pure product (S)-3-chloro-1-(2-thienyl)propanol was got. The results of experiment indicated that the molar ratio of 3-chloro-1-(2-thienyl)propanol to D-(-)-mandelic acid was the main factor, and the crystallized temperature and the solvent were secondary factors. When the solvent was benzene and the molar ratio of D-(-)-mandelic acid to 3-chloro-1-(2-thienyl) propanol was 0.4 : 1, the crystallized temperature was 0℃, the better results of separation was got, the value of o.p. (optical purity) was 74%.

antidepressants; duloxetine intermediate; chiral separation

O 626.12

A

1671-9905(2014)04-0028-04

2014-01-10