胡 萍 楊 琳 詹國棟 馬 端 黃國英 周文浩

（1復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科－衛(wèi)生部新生兒疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室－上海市出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 201102；2復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院－分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200032）

2號(hào)染色體末端缺失較為罕見，多數(shù)新發(fā)突變，極少數(shù)報(bào)道病例表現(xiàn)為親代平衡易位缺失重復(fù)綜合征的一部份[1］。2q37缺失可導(dǎo)致短指／趾－智力遲緩綜合征（Brachydactyly－mental retardation syndrome，BDMR，OMIM 編號(hào)600430），也被稱為Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良樣綜合征（Albright hereditary osteodystrophy－like syndrome，AHO－like syndrome），臨床表現(xiàn)以特征性面部畸形、短縮指掌／趾跖骨（第3、4、5指趾受累明顯）、運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育不同程度落后并伴有自閉癥譜系為主要表現(xiàn)，是一種罕見染色體疾病[2－6］。1989年，Gorski等[7］首次報(bào)道了1例2q37缺失男孩，到目前為止國內(nèi)外文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道僅115例[8］。

4q部分三體綜合征亦屬罕見，1972年Surana和Conen[9］報(bào)道了第1例4q部分三體型的患者，隨后Cervenka等[10］通過對(duì)另外幾例患者臨床表型的分析總結(jié)提出了4q部分三體綜合征（Partial 4q trisomy syndrome）以來，至今全世界范圍內(nèi)病例數(shù)僅80余例。

與2q37缺失綜合征不同的是，絕大多數(shù)4q部分三體型都是由于親代平衡易位的不平衡分離染色體易位重排而來，少數(shù)為突變型，多數(shù)病例出生1年內(nèi)死亡。由于幾乎4號(hào)染色體長臂所有區(qū)段都參與了4q部分三體綜合征的表現(xiàn)，其斷裂點(diǎn)多變，常伴隨其他單體型，加之分子遺傳學(xué)精確基因定位較缺乏、現(xiàn)有報(bào)道患者年齡段散發(fā)，這些因素均導(dǎo)致明確該綜合征基因型表現(xiàn)型的關(guān)系變得十分復(fù)雜和困難[11－12］。不伴其他染色體異常的情況通常被描述為“純”4q部分三體綜合征，其對(duì)于分析該綜合征的基因型和表現(xiàn)型之間的關(guān)系，或是闡明某些特殊區(qū)段在表型產(chǎn)生中的作用，可能具有更重要的意義[13］，這類型病例目前報(bào)道約30余例[13－18］。

本研究通過對(duì)1例新生兒多發(fā)畸形患兒進(jìn)行全基因拷貝數(shù)變異分析，首次診斷了1例臨床難以確診的2q37缺失綜合征合并4q部分三體綜合征復(fù)雜染色體變異患兒?；仡檱鴥?nèi)外文獻(xiàn)，尚未發(fā)現(xiàn)同時(shí)合并以上2種綜合征基因型的相關(guān)報(bào)道，結(jié)合本例臨床表型，與2種綜合征分別進(jìn)行對(duì)比研究，以期為完善相關(guān)基因型表型之聯(lián)系豐富信息。

資料和方法

病例 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒病房收治的1例染色體核型分析提示為46，XX，add（2）（q37），2號(hào)染色體長臂異常的患兒（圖1）。

倫理學(xué) 本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書后進(jìn)入本項(xiàng)研究?；純杭议L未同意進(jìn)行家屬的分子遺傳學(xué)檢測。

全基因組拷貝數(shù)變異檢測 取外周靜脈血經(jīng)EDTA抗凝，使用QuickGene Mini80及DNA全血試劑盒（日本FUJI公司），從全血樣本中提取DNA。使用NanoDropND 1000分光光度計(jì)檢測DNA濃度及吸光度值，1%瓊脂糖電泳檢測DNA降解程度。取基因組DNA 3～5g進(jìn)行芯片檢測。采用全基因組2.7M芯片（美國Affymetrix公司），DNA樣本送公司進(jìn)行芯片檢測。采用Chromosome Analysis Suite（ChAS）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

圖1 患兒染色體核型分析結(jié)果Fig1 Chromosome karyotype analysis of the patient

罕見潛在臨床意義CNVs片段的篩選 具有潛在臨床意義的CNVs片段的篩選步驟：（1）ChAs軟件分析的結(jié)果中，選擇重復(fù)片段＞150kb，缺失片段＞50kb的CNVs數(shù)據(jù)行下一步分析；（2）對(duì)照原始圖像除外假陽性結(jié)果；（3）除外在國際基因組拷貝數(shù)變異多態(tài)性數(shù)據(jù)庫（Database of Genomic Variation，DGV）報(bào)道的正常人群的CNVs（片段至少有80%以上重合，且重復(fù)或缺失類型相同）；（4）除外片段區(qū)域內(nèi)不包含基因的CNVs；（5）選取常染色體上＞2.5Mb的CNVs。

結(jié) 果

患兒臨床資料 女，1天，G4P2，其母30歲，孕37＋5周因胎動(dòng)少、瘢痕子宮行剖宮產(chǎn)娩出；出生體重2700g，羊水清，無胎膜早破，Apgar評(píng)分：1min，8分；5min，9分。因“生后發(fā)現(xiàn)外耳畸形”入住復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院。查體：頭圍34cm，身長48cm，神志清，哭聲低；小耳畸形，外耳廓卷曲，小下頜，頸蹼，雙手通貫掌，雙足內(nèi)翻；四肢肌張力可，原始反射弱。超聲心動(dòng)圖示室間隔（肌部）缺損，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，卵圓孔未閉，肺動(dòng)脈高壓，二尖瓣（降落傘部）狹窄。胸腹平片示胸廓略顯狹長，心影飽滿，脊柱后凸畸形。腹部B超示膽囊內(nèi)液混，左腎盂輕度增寬。頭顱MRI示雙側(cè)側(cè)腦室飽滿，右額葉異常信號(hào)，白質(zhì)損傷可能。余未見異常。其母第1胎在胎齡5個(gè)月時(shí)因發(fā)現(xiàn)頸部腫物高度懷疑畸形行人工流產(chǎn)，第2胎死產(chǎn)，另有一子，3歲、體健。父母體健，否認(rèn)家族中糖尿病、先天性心臟病史，否認(rèn)近親結(jié)婚。母親否認(rèn)孕期感染史、致畸劑接觸史和傳染病接觸史。

全基因組拷貝數(shù)變異基因芯片結(jié)果 表1為本例CNVs起始位點(diǎn)及大小。圖2顯示本例為2號(hào)染色體長臂的缺失伴4號(hào)染色體長臂的重復(fù)，缺失與重復(fù)的片段均為靠近長臂末端的較大片段。

圖2 患兒2號(hào)染色體缺失并4號(hào)染色體重復(fù)基因芯片檢查結(jié)果Fig2 Microarry results of the proband with deletion in chromosome 2and duplication in chromosome 4

表1 本例患兒篩選出的CNVs基本特征Tab1 Characteristics of rare CNVs with potential clinical significance of the case

討 論

基因芯片結(jié)果顯示本例患兒為2q37缺失合并4q32－35重復(fù)的復(fù)雜型染色體異常，我們將患兒表型與相應(yīng)綜合征報(bào)道表型對(duì)比分析如下。

2q37缺失典型面部特征在本例中的表現(xiàn) 典型的面部畸形特征包括圓臉、前額突出、眉毛弓形高挑、瞼裂下斜、V字形鼻、鼻梁低平、上腭高、毛發(fā)細(xì)疏、耳部發(fā)育不良、人中短而平、上唇薄等[19］。本例患兒面部特征僅表現(xiàn)為小耳畸形、耳廓卷曲及小下頜，考慮原因：（1）患兒處于新生兒期，于其他報(bào)道年長患者相比，面部特征有待發(fā)育；（2）患兒合并其他染色體異常；（3）2q37.3亞端粒區(qū)缺失在正常人群存在多態(tài)性[20－21］，在患者中也有異質(zhì)性；（4）典型面部畸形特征雖然占報(bào)道病例的30%～50%[3，22］左右，但仍有部分患兒不表現(xiàn)出此典型的面部特征。

2q37缺失綜合征的分型在本例中的體現(xiàn) 另外Shrimpton等[23］通過對(duì)比文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，2q37缺失綜合征根據(jù)臨床表現(xiàn)可以劃分為兩個(gè)類別：其一是多數(shù)病例報(bào)道的中到重度精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩伴多形非特異性先天畸形。除了以上討論的面部畸形之外，還包括20%[19］左右病例表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)畸形，特征性的骨骼發(fā)育畸形，比例不等的病例表現(xiàn)為泌尿生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸消化系統(tǒng)畸形；精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩則表現(xiàn)為肌張力低下、智力障礙、自閉癥譜系行為異常等問題，占到了報(bào)道病例的30%以上。其二為少數(shù)病例表現(xiàn)為輕度智力障礙伴明顯的AHO－like綜合征，主要臨床特征為發(fā)育遲緩、身材短小、肥胖傾向、短縮指掌／趾跖骨（并指、指彎曲等亦屬常見）等，類似于Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良綜合征（假－假性甲狀旁腺功能減退癥）。結(jié)合本例患兒小耳小下頜面部畸形、心血管系統(tǒng)異常、脊柱后凸骨骼畸形以及腦部、腎臟、膽囊等影像學(xué)異常情況，我們可以初步判斷這是一個(gè)屬于多數(shù)情況的2q37缺失綜合征。

2q37缺失綜合征致病關(guān)鍵基因與本例表型的關(guān)系 由于2q37缺失綜合征的表型變異性大，雖然報(bào)道的病例數(shù)已超過百余例，但多數(shù)病例源于2q37末端缺失，不利于關(guān)鍵基因的定位；因此關(guān)于2q37缺失綜合征的基因型表型之間的關(guān)聯(lián)尚未完全明確，既往研究將關(guān)鍵區(qū)域定位在 2q37.1－qter[4，24］。近年來才發(fā)現(xiàn)致病基因HDAC4（histone deacetylase 4），該基因?yàn)镮I型組蛋白脫乙酰酶，定位在2q37.3，主要作用為抑制轉(zhuǎn)錄因子RUNX2和MEF2C，兩者均為骨骼發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄因子蛋白。另外該基因還通過調(diào)節(jié)一系列與肌肉、心臟及神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的蛋白因子發(fā)揮作用[25－27］，分別影響B(tài)DMR各系統(tǒng)的主要表型特征。

Vega等[28］2004年的小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，基因敲除HDAC4的小鼠在早期軟骨發(fā)育中表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨骼畸形，說明單個(gè)HDAC4的基因突變或缺失即可引起B(yǎng)DMR特征性指跖骨畸形的產(chǎn)生。Morris等[29］報(bào)道了BDMR家系1例，親代癥狀輕、子代癥狀重，基因分析發(fā)現(xiàn)HDAC4的表達(dá)在兩代人中有顯著差別，分別是67%和23%；闡明該基因呈劑量依賴性調(diào)節(jié)BDMR綜合征的表型嚴(yán)重程度。結(jié)合本例，患兒存在HDAC4的基因缺失，但是沒有明顯的指跖骨特征性短縮畸形，考慮原因：（1）該表型雖為BDMR特征性表型，但只存在于50%～60%的病例中；（2）另外 Villavicencio－Lorini等[30］最近對(duì)同一家系內(nèi)3代2q37.3缺失患者的研究發(fā)現(xiàn)，HDAC4的單倍不足導(dǎo)致了該家系患者不同程度的精神運(yùn)動(dòng)行為等異常合并特殊面部畸形的發(fā)生，但是這3代患者均無特征性指跖骨短縮畸形，作者推測HDAC4基因單倍不足有可能存在補(bǔ)償機(jī)制；（3）患兒2q37為非單純性缺失，且同時(shí)存在2q37.1和2q37.3兩個(gè)基因斷裂點(diǎn)，基于2q37區(qū)域?yàn)橐换蜇S富區(qū)段，此斷裂極有可能干擾了鄰近基因的協(xié)同或拮抗作用；（4）進(jìn)一步說明本例患兒可劃分為不屬于AHO－like表現(xiàn)型一類的非典型2q37缺失綜合征。

本例與具有類似區(qū)段重復(fù)的4q部分三體綜合征病例比較 文獻(xiàn)資料表明，腎臟畸形伴或不伴拇指異常是4q部分三體典型的臨床表現(xiàn)，其與4q三體區(qū)段的對(duì)應(yīng)關(guān)系可能涉及4q22～q23[31］、4q25～q28[12］、4q33～q34[16］。結(jié)合本例患者存在左側(cè)腎盂輕度增寬的影像學(xué)表現(xiàn)及4q32.3～q34.1區(qū)段重復(fù)遺傳學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)本例患者亦為女性，進(jìn)一步支持Otsuka等[16］腎臟發(fā)育不良女性多發(fā)的觀點(diǎn)。

Elghezal等[32］則表明4q35區(qū)段很有可能參與了小頭畸形、嚴(yán)重生長發(fā)育及智力遲緩的發(fā)生；然而近年Kim等[33］則報(bào)道了1例35歲男性4q32～q35同臂插入重復(fù)，僅表現(xiàn)為不孕癥狀。2012年Martin等[34］則報(bào)道了一家系內(nèi)4q32.1～q35.1區(qū)段倒置重復(fù)的病例，并通過涉及相關(guān)區(qū)段的“純”4q部分三體綜合征的病例對(duì)比發(fā)現(xiàn)4q33～q34是導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育損害的關(guān)鍵區(qū)段。雖然本例包含該關(guān)鍵區(qū)段的重復(fù)，但由于患兒出生后3天即死亡，無法評(píng)估其精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況。

從患兒雙耳輪折疊、雙手通貫掌、足內(nèi)翻畸形、腎臟發(fā)育不良及心臟多發(fā)畸形等情況來看，與4q部分三體綜合征對(duì)應(yīng)的面部特征及肢端－心臟－腎臟異常癥候群非常符合Carrascosa等[35］報(bào)道的1例4q31～q35重復(fù)的病例，并支持其結(jié)論即該區(qū)段也參與了4q部分三體綜合征。另外類似的病例還有2005年 Otsuka等[16］報(bào)道的1對(duì)4q31.22～q35.2重復(fù)的兄妹，雖然2個(gè)先證者都缺乏文獻(xiàn)[36］證實(shí)的與泌尿生殖系畸形相關(guān)的4q22～q23區(qū)段三體型，但均有明顯腎臟發(fā)育不良。由于4q部分三體綜合征的特征性拇指畸形相關(guān)區(qū)段被定位在4q27～q28[12］，所以本例患兒雖有4q部分三體綜合征多數(shù)表現(xiàn)，但是無此典型畸形特征。

2007年Senses等[15］報(bào)道了1例4號(hào)5號(hào)染色體易位導(dǎo)致4q31.3～qter重復(fù)的新生兒，與本例相似的表型有低耳位伴發(fā)育不良、小下頜、雙手通貫掌及心臟畸形，作者總結(jié)了17例“純”4q部分三體綜合征表型，得出結(jié)論即易位的4q三體型臨床表型與“純”4q部分三體綜合征趨于一致，由此支持我們的推斷，即本例患兒表型極有可能是親代平衡易位的不平衡分離而導(dǎo)致的基因組失衡。

2010年Egritas等[14］報(bào)道了1例4q25－qter區(qū)段重復(fù)的新生兒膽汁淤積癥，患兒存在典型的拇指畸形、耳部發(fā)育不良、馬蹄足內(nèi)翻、短頸等4q部分三體型的常見表現(xiàn)，是目前唯一1例4q部分三體型當(dāng)中報(bào)道有膽汁淤積癥的病例。相比之下，本例患兒存在腹部B超示膽囊內(nèi)液混的影像學(xué)表現(xiàn)和其他4q部分三體的常見表現(xiàn)，提示本例新生兒也有進(jìn)展為膽汁淤積的可能，同時(shí)為4q部分三體基因型與新生兒膽汁淤積的表型關(guān)系豐富了區(qū)段信息。

4號(hào)染色體關(guān)鍵致表型基因在本例患兒中的體現(xiàn) 由于4q2－q3不同區(qū)段共同參與了4q部分三體綜合征，且該區(qū)段所包含基因豐富，目前多數(shù)研究都著眼于定位關(guān)鍵致病區(qū)段，相關(guān)致病基因與表型聯(lián)系的精確定位研究尚未形成。目前僅有關(guān)于HDAN2基因的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，Tamura等[37］表明該基因的劑量負(fù)荷是導(dǎo)致4q部分三體型當(dāng)中心臟及肢端畸形的一個(gè)主要原因。結(jié)合本例患兒4q32.3～q34.1區(qū)段重復(fù)導(dǎo)致HDAN2基因過表達(dá)，產(chǎn)生明顯的心臟畸形及雙手通貫掌雙足內(nèi)翻畸形等肢端異常表型，支持這一三體區(qū)基因劑量失衡致病機(jī)制的解釋。

小結(jié) 由于本例患兒生后第3天即死亡，缺少對(duì)其精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育及智力發(fā)育等生長情況的隨訪評(píng)估，僅從患兒多發(fā)畸形的初期表現(xiàn)及相關(guān)文獻(xiàn)的對(duì)比研究，我們推測此基因型的單體型和三體型對(duì)于患兒的臨床表型都發(fā)揮了致病作用。我們將其與2種綜合征的最具共性的臨床表型進(jìn)行對(duì)比（表2），同時(shí)也將部分已報(bào)道涉及相應(yīng)區(qū)段的“純”4q部分三體綜合征進(jìn)行了臨床資料的橫向比較（表3），發(fā)現(xiàn)4q重復(fù)對(duì)患兒表型的影響更大。考慮4q異常染色體片段更大，對(duì)本例表型的貢獻(xiàn)程度可能更多，且患兒早期死亡也更符合4q部分三體綜合征多數(shù)病例的結(jié)局；同時(shí)因?yàn)闊o法取得患兒雙親及其家系內(nèi)同胞基因型，限制了我們對(duì)其染色體變異機(jī)制的進(jìn)一步研究。本文首次初步建立了2q37缺失綜合征合并4q部分三體綜合征患兒這一十分罕見的基因型表現(xiàn)型關(guān)聯(lián)信息，但是更精確的基因型表現(xiàn)型相關(guān)關(guān)系尚需積累相應(yīng)的病例資料及相關(guān)基因功能研究來確證。

表2 本例患兒表型與兩種綜合征典型表現(xiàn)的比較Tab2 Comparation of the common clinical findings of the child and the two syndromes

表3 涉及本例患兒重復(fù)區(qū)段的“純”4q部分三體綜合征臨床表型比較Tab3 Clinical findings in patients with pure duplication invovling 4q32.3－q35.2

（續(xù)表3）

[1]Schinzel A. Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man[M］.2nd ed.New York：Walter de Gruyter Inc，2001.

[2]Galasso C，Lo－Castro A，Lalli C，et al.Deletion 2q37：an identifiable clinical syndrome with mental retardation and autism[J］.J Child Neurol，2008，23（7）：802－806.

[3]Casas KA，Mononen TK，Mikail CN，et al.Chromosome 2q terminal deletion：report of 6new patients and review of phenotype‐breakpoint correlations in 66individuals[J］.Am J Med Genetics Part A，2004，130（4）：331－339.

[4]Aldred MA，Sanford ROC，Thomas NS，et al.Molecular analysis of 20patients with 2q37.3monosomy：definition of minimum deletion intervals for key phenotypes[J］.J Med Ggenetics，2004，41（6）：433－439.

[5]Wilson LC，Leverton K，Luttikhuis MEMO，et al.Brachydactyly and mental retardation：an Albright hereditary osteodystrophy－like syndrome localized to 2q37[J］.Am J Hum Genet，1995，56（2）：400－407.

[6]Conrad B，Dewald G，Christensen E，et al.Clinical phenotype associated with terminal 2q37deletion[J］.Clin Genetics，1995，48（3）：134－139.

[7]Gorski JL，Cox BA，Kyine M，et al.Terminal deletion of the long arm of chromosome 2in a mildly dysmorphic hypotonic infant with karyotype 46，XY，del（2）（q37）[J］.Am J Med Genetics，1989，32（3）：350－352.

[8]Leroy C，Landais E，Briault S，et al.The 2q37－deletion syndrome：an update of the clinical spectrum including overweight，brachydactyly and behavioural features in 14 new patients[J］.Eur J Hum Genetics，2013，21（6）：602－612.

[9]Surana RB，Conen PE.Partial trisomy 4resulting from a 4－18reciprocal translocation[J］.Ann Genet，1972，15（3）：191－194.

[10]Cervenka J，Djavadi GR，Gorlin RJ.Partial trisomy 4q syndrome：case report and review[J］.Hum Genetics，1976，34（1）：1－7.

[11]Cernakova I，Kvasnicova M，Lovasova Z，et al.A duplication dup（4）（q28q35.2）de novo in a newborn[J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2006，150（1）：113－116.

[12]Battaglia A，Chen Z，Brothman AR，et al.Karyotype／phenotype correlations in duplication 4q：Evidence for a critical region within 4q27－28for preaxial defects[J］.Am J Med Genetics Part A，2005，134（3）：334－337.

[13]Rinaldi R，Bernardo C，Assumma M，et al.Cytogenetic and molecular characterization of a de novo 4q24qter duplication and correlation to the associated phenotype[J］.Am J Med Genetics Part A，2003，118（2）：122－126.

[14]Egritas O，Cavdarli B，Dalqic B，et al.Duplication 4q associated with chronic cholestatic changes in liver biopsy[J］.Eur J Med Genetics，2010，53（6）：411－414.

[15]Senses D，Silan F，Uzun H，et al.Partial trisomy 4（q31qter）due to maternal 4，5balanced translocation in a neonate[J］.Genetic Counseling，2007，18（2）：163－170.

[16]Otsuka T，F(xiàn)ujinaka H，Imamura M，et al.Duplication of chromosome 4q：renal pathology of two siblings[J］.Am J Med Genetics Part A，2005，134（3）：330－333.

[17]Lin S，Kirk EP，McKenzie F，et al.De novo interstitial duplication 4（q28.1q35）associated with choanal atresia[J］.J Paediatr Child Health，2004，40（7）：401－403.

[18]Celle L，Lee L，Rintoul N，et al.Duplication of chromosome region 4q28.3－qter in monozygotic twins with discordant phenotypes[J］.Am J Med Genetics，2000，94（2）：125－140.

[19]Falk RE，Casas KA.Chromosome 2q37deletion：clinical and molecular aspects[J］.Am J Med Genetics Part C：Semin Med Genetics，2007，145C（4）：357－371.

[20]Macina RA，Negorev DG，Spais C，et al.Sequence organization of the human chromosome 2q telomere[J］.Hum Mol Genetics，1994，3（10）：1847－1853.

[21]Fan YS，Zhang Y，Speevak M，et al.Detection of submicroscopic aberrations in patients with unexplained mental retardation by fluorescence in situ hybridization using multiple subtelomeric probes[J］.Genetics Med，2001，3（6）：416－421.

[22]Reddy KS，F(xiàn)lannery D，F(xiàn)arrer RJ.Microdeletion of chromosome sub－band 2q37.3in two patients with abnormal situs viscerum[J］.Am J Med Gnetics，1999，84（5）：460－468.

[23]Shrimpton AE，Braddock BR，Thomson LL，et al.Molecular delineation of deletions on 2q37.3in three cases with an Albright hereditary osteodystrophy－like phenotype[J］.Clin Genetics，2004，66（6）：537－544.

[24]Chaabouni M，Le Merrer M，Raoul O，et al.Molecular cytogenetic analysis of five 2q37deletions：refining the brachydactyly candidate region[J］.Eur J Med Genetics，2006，49（3）：255－263.

[25]Darcy MJ，Calvin K，Cavnar K，et al.Regional and subcellular distribution of HDAC4in mouse brain[J］.J Comp Neurol，2010，518（5）：722－740.

[26]Chen B，Cepko CL.HDAC4regulates neuronal survival in normal and diseased retinas[J］.Science，2009，323（5911）：256－259.

[27]Zhang CL，McKinsey TA，Chang S，et al.Class II histone deacetylases act as signal－responsive repressors of cardiac hypertrophy[J］.Cell，2002.110（4）：479－488.

[28]Vega RB，Mstsuda K，Oh J，et al.Histone deacetylase 4 controls chondrocyte hypertrophy during skeletogenesis[J］.Cell，2004，119（4）：555－566.

[29]Morris B，Etoubleau C，Bourthoumieu S，et al.Dose dependent expression of HDAC4causes variable expressivity in a novel inherited case of brachydactyly mental retardation syndrome[J］.Am J Med Genetics Part A，2012，158A（8）：2015－2020.

[30]Villavicencio－Lorini P，Klopocki E，Trimborn M，et al.Phenotypic variant of Brachydactyly－mental retardation syndrome in a family with an inherited interstitial 2q37.3 microdeletion including HDAC4[J］.Eur J Hum Genetics，2013，21（7）：743－748.

[31]Lundin C，Zech L，Sj?rs K，et al.Trisomy 4q syndrome：presentation of a new case and review of the literature[J］.Ann Genet，2002，45（2）：53－57.

[32]Elghezal H，Sendi HS，Monastiri K，et al.Large duplication 4q25－q34with mild clinical effect[J］.Ann Genet，2004，47（4）：419－422.

[33]Kim JW，Park JY，Oh AR，et al.Duplication of intrachromosomal insertion segments 4q32→q35 confirmed by comparative genomic hybridization and fluorescent in situ hybridization[J］.Clin Exp Reprod Med，2011，38（4）：238－241.

[34]Martin J，Saleki R，Christensen T，et al.Familial 25.3Mb inverted duplication of bands q32.1to q35.1on chromosome 4with psychomotor impairments[J］.Am J Med Genetics Part A，2012，158（10）：2624－2628.

[35]Carrascosa Romero MC， García Mialdea O， Vidal Company A，et al.Duplicación parcial del cromosoma 4q（q31，q35）：síndrome aurículo－acro－renal[J］.An Pediatr，2008，68（4）：361－364.

[36]Zollino M，Zampino G，Torrioli G，et al.Further contribution to the description of phenotypes associated with partial 4q duplication[J］.Am J Med Genetics，1995，57（1）：69－73.

[37]Tamura M，Hosoya M，F(xiàn)ujita M，et al.Overdosage of Hand2causes limb and heart defects in the human chromosomal disorder partial trisomy distal 4q[J］.Hum Mol Genetics，2013，22（12）：2471－2481.

[38]Petriczko E，Biczysko－Mokosa A，Bogdanowicz J，et al.Familial distal monosomy 3p26.3－pter with trisomy 4q32.2－qter，presenting with progressive ataxia，intellectual disability，and dysmorphic features[J］.Am J Med Genetics Part A，2012，158（6）：1442－1446.

[39]Vogel W，Siebers JW，Gunkel B，et al.Uneinheitlicher Ph?notyp bei Partialtrisomie 4q[J］.Hum Genet，1975，28（2）：103－112.

[40]Dutrillaux B，Laurent C，F(xiàn)orabosco A，et al.La trisomie 4q partielle.A propos de trois observations[J］.Ann Genet（Paris），1975，18（1）：21－27.

[41]Taylor KM，F(xiàn)rancke U，Brown MG，et al.Inverted tandem（“mirror”）duplications in human chromosomes：inv dup 8p，4q，22q[J］.Am J Med Genetics，1977，1（1）：3－19.

[42]閉宏娟.新生兒4號(hào)染色體長臂部分三體綜合征1例[J］.臨床薈萃，2012，27（015）：1364－1364.

[43]Goodman BK，Capone GT，Hennessey J，et al.Familial tandem duplication of bands q31.1to q32.3on chromosome 4with mild phenotypic effect[J］.Am J Med Genetics，1997，73（2）：119－124.