周智勇，亓 鵬，曾 源，馬文敏

(中國人民解放軍第306醫(yī)院干部病房，北京 100101)

·循證醫(yī)學·

吸煙與結腸憩室出血的關系：一項薈萃分析

周智勇，亓 鵬，曾 源，馬文敏

(中國人民解放軍第306醫(yī)院干部病房，北京 100101)

目的 大多結腸憩室患者是無癥狀的或僅有輕微癥狀，但是有小部分此類患者會發(fā)生嚴重的并發(fā)癥如出血。有研究提出吸煙有可能是引發(fā)結腸憩室出血的一個危險因素，本薈萃分析的目標就是試圖明確吸煙與結腸憩室合并出血之間是否存在這種聯(lián)系。方法通過搜索電子數(shù)據(jù)庫尋找合適的研究，所有關注吸煙與結腸憩室合并出血關系的病例-對照研究均被納入分析，采用Review Manager 4.2.10軟件進行統(tǒng)計分析。結果有3項研究符合納入標準，共包含329例患者，這其中97例為結腸憩室合并出血者，另232例為結腸憩室無出血者。采用固定效應模型分析發(fā)現(xiàn)吸煙者在憩室無出血組中比例稍高，但差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.86(95%CI，0.50～1.48)；P=0.58]。結論本薈萃分析發(fā)現(xiàn)吸煙與結腸憩室合并出血無關。

吸煙；結腸憩室；憩室出血

結腸憩室是指結腸壁向外凸出形成袋狀，可以是單個，但更多是一連串由腸腔向外的囊狀突出。該病在西方國家較為常見，在亞洲、非洲則較為少見[1]。在歐美人群中憩室主要發(fā)生在遠端結腸，這與亞洲人群剛好相反，后者是右側結腸受累較為多見[2-3]。絕大多數(shù)結腸憩室患者終生均無癥狀，但10%～25%的患者會逐漸進展為憩室炎或憩室出血[4]。

結腸憩室的成因尚不清楚，其患病率隨年齡增長而增加[2]。結腸壁應力變化、結腸動力異常，以及膳食要素的缺乏，尤其是纖維素，可能在結腸憩室的形成過程中發(fā)揮了重要的作用[5]。以前的研究認為吸煙與結腸憩室形成無關[6-7]，但有些學者認為吸煙有可能在憩室出血的病理過程中了發(fā)揮了有害的作用[8]。這是一個有趣的問題，所以我們進行了這項薈萃分析，試圖明確這一問題。

1 方法

1.1 文獻檢索 我們集中搜索了PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)這三個中英文數(shù)據(jù)庫，文獻檢索的截止日期為2014年1月。英文檢索采用MEDLINE主題詞：smoking,diverticulum colon,hemorrhage；中文檢索的關鍵詞是:吸煙、結腸憩室，出血。對于相關的初級文獻中的參考文獻列表，我們也進行了篩查，試圖找到合適的文獻。

1.2 納入標準和排除標準 (1)中文或英文文獻(或者提供了英文摘要，且可從中得到所需的數(shù)據(jù))，必須是病例-對照研究；(2)在每個研究中，全部研究對象均必須是有臨床資料驗證(腸鏡或CT)的結腸憩室患者，無論他們是否表現(xiàn)出癥狀；(3)研究組應當是結腸憩室出血病例，而對照組應當是無出血病例；(4)其他不符合以上標準的研究均被排除；(5)如果研究中未能提供關于吸煙的詳細資料，則該研究也被排除。

1.3 結腸憩室出血的診斷 結腸憩室出血的診斷是基于無痛性血便，且通過肛門指診除外痔瘡。全部患者進行腸鏡或腹部CT檢查以除外其他疾病諸如結腸癌或炎癥性腸病或其他炎癥，對于全身狀況差以及老年患者，尤其需進行CT檢查。采用腸鏡檢查者診斷結腸憩室是根據(jù)Jansen描述的標準：在對憩室給予強力清洗后可見到以下征象之一者即可診斷結腸憩室出血：活動性出血，一根未出血的可見的血管，或者一個附著的血凝塊[9]。

1.4 統(tǒng)計學方法 每篇入選文獻的資料被仔細檢查，并與原文對照。采用Review Manager version 4.2.10(Cochrane,Oxford，UK)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。每組人群中吸煙者所占比例是本薈萃分析主要的觀察指標。兩組人群的吸煙者比率采用固定效應模型進行分析，各研究之間的異質性采用χ2檢驗評價。異質性檢驗有統(tǒng)計學意義的界值設定為0.05。如果存在有統(tǒng)計學意義的異質性，則不宜采用固定效應模型來合并數(shù)據(jù)進行下一步分析，這時就需采用隨機效應模型。薈萃分析的結果用傳統(tǒng)的森林圖形式呈現(xiàn)，提供每項研究的95%可信區(qū)間。雙向的P＜0.05被認為是差異具有統(tǒng)計學意義的。最后，采用漏斗形圖來檢測本薈萃分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

CMKI、萬方數(shù)據(jù)這兩個中文數(shù)據(jù)庫中均未檢出合適的文獻。對PUBMED檢索后，顯示初始檢索結果有7篇，其中1篇研究十二指腸憩室而不是結腸憩室[10]，另1篇全文為韓文，不符合要求，予以排除[11]。剩下5篇相關文獻進行全文認真通讀，其中1篇分析了結腸憩室出血與吸煙的關系，但其對照組不是來自結腸憩室患者，不符合入選標準[12]，另有1篇是回顧性的多因分析，而不是病例-對照研究[13]。最終只有3項臨床隨機對照試驗符合入選標準[14-16]，3項研究的人口學特征見表1，每項研究中的病例組與對照組在這些特征方面均匹配良好。三項研究均為病例-對照研究，每項研究的人群均明確為結腸憩室患者。需要說明的是：在Niikura等[16]的研究中，兩個組既往均曾診斷過憩室出血，再次出血被作為該研究的主要研究結果。病例組與對照組中的吸煙者的情況見表2。

表1 本薈萃分析納入的3項研究的人群特征(例)

表2 三項研究的吸煙者分布情況

病例組與對照組中吸煙者的比例比較結果用圖1表示。根據(jù)固定效應模型發(fā)現(xiàn)各研究差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.49，df=2，P=0.47)，故采用該模型進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)吸煙者在非出血人群中比例稍高，但差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.86(95%CI，0.50～1.48)；P=0.58]。

漏斗圖顯示對稱性分布見圖2，表明沒有實質性的發(fā)表偏倚證據(jù)。

圖1 納入本薈萃分析的患者中吸煙者OR值的概要統(tǒng)計和相應的森林圖，采用固定效應模型計算OR值

圖2 本薈萃分析所納入的3項研究發(fā)表偏倚檢測圖

3 討論

有許多病例-對照研究關注吸煙與結腸憩室并發(fā)癥的關系。在這些研究中，有些把無結腸憩室的健康個體作為對照組[17-18]，我們把這些研究排除。原因就是：在病例對照研究中，應努力從同一性質來源的群體中選擇對照個體[19]。總體來說，根據(jù)對照組來源的不同，疾病潛在的危險因子的聯(lián)系強度均可能不同。在本薈萃分析中，我們想知道吸煙對于結腸憩室出血是否有影響，而不是結腸憩室的形成過程，因此我們希望每個入選研究其兩組觀察對象均來自結腸憩室群體，這樣本薈萃分析的結論才會更加有說服力。

兩項回顧性病例-對照研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與對照組相比，吸煙在具有結腸憩室并發(fā)癥的患者中更多見，差異具有統(tǒng)計學意義[8，20]。對于吸煙與結腸憩室并發(fā)癥之間的聯(lián)系，學者提出兩條可能的機理[8]，首先，尼古丁抑制了結腸黏膜致炎癥細胞因子的合成，致炎癥細胞因子水平下調會降低黏膜的免疫力，同時，尼古丁還有全身免疫修飾效應，二者共同作用，導致了敗血癥樣并發(fā)癥；第二個可能的機理是組織中促氧化劑/抗氧化劑平衡被打亂，吸煙通過產(chǎn)生氧自由基促進了氧化性損傷，同時降低了保護性的抗氧化劑(維生素C和E)的濃度水平，最終在結腸憩室患者中加速了敗血癥樣并發(fā)癥的進展。

但是，從本薈萃分析中我們并沒有發(fā)現(xiàn)這一正性關聯(lián)。這有兩種可能性可以解釋這一區(qū)別:首先，吸煙與結腸憩室并發(fā)癥之間確實不存在關聯(lián)，其次，由于本薈萃分析納入的研究人群數(shù)較小，僅有3項研究共329例患者，這有可能掩蓋其中存在的正性關聯(lián)。

我們已經(jīng)知道憩室病有兩種不同的形式：一種是肌層增厚，主要在左側結腸，與腸穿孔及憩室炎有關；另一種是由于廣泛的結締組織異常，導致全結腸憩室，且易引發(fā)出血[21]。憩室炎與憩室出血之間存在的解剖學區(qū)別提醒我們，煙草可能在這兩種憩室并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中分別通過不同的機理發(fā)揮了作用。事實上，有些研究支持這樣的結論：吸煙對于并發(fā)的憩室炎是尤其強的危險因子[20-22]。但是，尚不清楚吸煙是否是憩室出血的危險因素，因此，本薈萃分析給出了我們的答案。

吸煙狀態(tài)可以被分為現(xiàn)在仍吸煙、以前吸煙現(xiàn)已戒煙和從未吸煙三種。關于曾經(jīng)吸煙者已戒煙年限與憩室并發(fā)癥發(fā)展之間的關系存有爭論[7，23]。但是，全部三項被納入的研究均未提供關于吸煙狀態(tài)的詳細資料，因此很遺憾，本研究未能進一步做出分析。

總結全文，本薈萃分析表明吸煙與結腸憩室出血之間無統(tǒng)計學關聯(lián)。由于本文通過檢索僅納入三項合格的小樣本研究，包含了329例結腸憩室患者，希望今后會有更多設計良好的大樣本研究來關注這一主題，以期得出更有說服力的結論。

[1]Painter NS,Burkitt DP.Diverticular disease of the colon:a deficiency disease of Western civilization[J].BMJ,1971,2:450-454.

[2]Parks TG.Natural history of diverticular disease of the colon[J]. Clin Gastroenterol,1975,4:53-69.

[3]Chia JG,Wilde CC,Ngoi SS,et al.Trends of diverticular disease of the large bowel in a newly developed country[J].Dis Colon Rectum,1991,34:498-501.

[4]Horner JL.Natural history of diverticulosis of the colon[J].Am J Dig Di,1958,3:343-350.

[5]Stollman N,Raskin JB.Diverticular disease of the colon[J].Lancet,2004,363(9409):631-639.

[6]Song JH,Kim YS,Lee JH,et al.Clinical characteristics of colonic diverticula in Korea:a prospective study[J].Korean J Intern Med, 2010,25(2):140-146.

[7]Aldoori WH,Giovannucci EL,Rimm EB,et al.A prospective study of alcohol,smoking,caffeine,and the risk of symptomatic diverticular disease in men[J].Ann Epidemiol,1995,5(3):221-228.

[8]Papagrigoriadis S,Macey L,Bourantas N,et al.Smoking may be associated with complications in diverticular disease[J].Br J Surg, 1999,86(7):923-926.

[9]Jansen DM,Machicado GA,Jutabha R,et al.Urgent colonoscopy for the diagnosis and treatment of severe diverticular hemorrhage [J].N Engl J Med,2000,342:78-82.

[10]Avalos-González J,Zaizar-Maga?a A.Duodenal diverticulum in the third portion of duodenum as a cause of upper gastrointestinal bleeding and chronic abdominal pain[J].Case report and literature review Cir Cir,2008,76(1):65-69.

[11]Suh S,Seo PJ,Park H,et al.The risk factors for colonic diverticular bleeding[J].Korean J Gastroenterol.2012,60(6):349-354.

[12]Tsuruoka N,Iwakiri R,Hara M,et al.NSAIDs are a significant risk factor for colonic diverticular hemorrhage in elder patients:evaluation by a case-control study[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26 (6):1047-1052.

[13]Nishikawa H,Maruo T,Tsumura T,et al.Risk factors associated with recurrent hemorrhage after the initial improvement of colonic diverticular bleeding[J].Acta Gastroenterol Belg,2013,76(1):20-24.

[14]Yamada A,Sugimoto T,Kondo S,et al.Assessment of the risk factors for colonic diverticular hemorrhage[J].Dis Colon Rectum, 2008,51(1):116-120.

[15]Jansen A,Harenberg S,Grenda U,et al.Risk factors for colonic diverticular bleeding:a westernized community based hospital study [J].World J Gastro enterol,2009,15(4):457-461.

[16]Niikura R,Nagata N,Yamada A,et al.Recurrence of colonic diverticular bleeding and associated risk factors[J].Colorectal Dis, 2012,14(3):302-305.

[17]Humes DJ,Fleming KM,Spiller RC,et al.Concurrent drug use and the risk of perforated colonic diverticular disease:a population-based case control study[J].Gut,2011,60:219-224.

[18]RosemarA,Angeras U,RosengrenA.Body mass index and diverticular disease:a 28-year follow-up study in men[J].Dis Colon Rectum,2007,51:450-455.

[19]Wacholder S,Silverman DT,McLaughlin JK,et al.Selection of controls in case-control studies[J].Am J Epidemiol,1992,135: 101-1028.

[20]Usai P,Ibba I,Lai M,et al.Cigarette smoking and appendectomy: effect on clinical course of diverticula[J].Dig Liver Dis,2011,43: 98-101.

[21]Ryan P.Changing concepts in diverticular disease[J].Dis Colon Rectum,1983,26(1):12-18.

[22]Humes DJ,Solaymani-Dodaran M,Fleming KM,et al.A population-based study of perforated diverticular disease incidence and associated mortality[J].Gastro-enterology,2009,136:1198-1205.

[23]Hjern F,Wolk A,Hakansson N.Smoking and the risk of diverticular disease in women[J].Br J Surg,2011,98:997-1002.

Association between smoking and colonic diverticular bleeding:a meta-analysis

ZHOU Zhi-yong,QI Peng,ZENG Yuan,MA Wen-min
Department of Geriatric Medicine,PLA 306thHospital,Beijing 100101,CHINA

ObjectiveMost patients with colonic diverticula remain asymptomatic or develop slight symptoms,however,serious complications such as bleeding can also occur in a few patients.Smoking is supposed to be a risk factor for colonic diverticular bleeding.The aim of this meta-analysis was to explore whether there was association between smoking and colonic diverticular bleeding.MethodsEligible articles were identified by searching electronic databases.All case-control trials focused on the association between smoking and colonic diverticular bleeding were included.A statistical analysis was performed with Review Manager 4.2.10.ResultsIn pooled data from 3 trials with 329 patients,97 patients belonged to bleeding group and 232 patients belonged to non-bleeding group.The fixed-effects model showed a non-signi fi cant trend favoring smokers in no-bleeding group,but the overall effect was not signi fi cant[OR=0.86(95%CI,0.50～1.48);P=0.58].ConclusionThis meta-analysis indicated that there was no association between smoking and colonic diverticular bleeding.

Smoking;Colonic diverticula;Diverticular bleeding

R574.62

A

1003—6350（2014）15—2325—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0908

2014-02-18)

周智勇。E-mail：woai2k@21cn.com