楊 超 唐桂英 呂姍珊 譙志文 周年華

（重慶希爾安藥業(yè)有限公司，重慶 401121）

·實(shí)驗(yàn)報(bào)告·

麝香追風(fēng)止痛膏局部皮膚刺激性及過敏性實(shí)驗(yàn)研究

楊 超 唐桂英 呂姍珊 譙志文 周年華△

（重慶希爾安藥業(yè)有限公司，重慶 401121）

目的觀察麝香追風(fēng)止痛膏對皮膚的刺激性和過敏性，以評價該制劑臨床用藥的安全性。方法采用家兔同體左右側(cè)自身比較法研究皮膚刺激性和用豚鼠研究皮膚致敏性。結(jié)果在皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)中，兩組對家兔完整皮膚單次和多次給藥無明顯刺激性，對家兔破損皮膚均有輕度刺激性，個別表現(xiàn)為出現(xiàn)勉強(qiáng)可見的輕度紅斑，但均在48 h內(nèi)消失，均未見色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙、水腫現(xiàn)象發(fā)生，按照評價標(biāo)準(zhǔn)判定為輕度刺激性；在對豚鼠過敏性試驗(yàn)中兩組雖均出現(xiàn)勉強(qiáng)可見的輕度紅斑，但均在24 h內(nèi)消失，按照評價標(biāo)準(zhǔn)判定為無致敏性。結(jié)論麝香追風(fēng)止痛膏對受試家兔正常皮膚無刺激性，對豚鼠無致敏性；對家兔破損皮膚有輕度刺激性，表明麝香追風(fēng)止痛膏是一種安全的皮膚外用制劑，但破損性皮膚應(yīng)慎用或避免使用。

麝香追風(fēng)止痛膏 皮膚 刺激性 過敏性

麝香追風(fēng)止痛膏為國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的外用橡膠膏劑，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字Z20027408，規(guī)格為每片7 cm×10 cm，重慶希爾安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。本品由麝香追風(fēng)止痛流浸膏、樟腦、冰片、水楊酸甲酯、薄荷腦、蕓香浸膏、顛茄流浸膏及藥用橡膠、松香等基質(zhì)制成，具有祛風(fēng)除濕、散寒止痛的功效，用于寒濕痹阻所致關(guān)節(jié)、肌肉疼痛、扭傷疼痛。本實(shí)驗(yàn)通過對麝香追風(fēng)止痛膏的皮膚刺激性及皮膚致敏性進(jìn)行研究，為臨床安全用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動物

新西蘭種白兔，雌雄各半，體質(zhì)量（2.47±0.31）kg，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。豚鼠：雌雄兼用，體質(zhì)量（260±26.2）g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。

1.2 藥物與試劑

麝香追風(fēng)止痛膏由重慶希爾安藥業(yè)有限公司提供，批號110702。致敏試驗(yàn)對照藥：2，4一二硝基氯苯（北京市東環(huán)聯(lián)合化工廠，批號100904）?；|(zhì)對照物：規(guī)格與試驗(yàn)藥物相同（除去麝香追風(fēng)止痛膏藥物成分），由重慶希爾安藥業(yè)有限公司提供。

1.3 皮膚刺激性試驗(yàn)［1］

1.3.1 單次給藥皮膚刺激性 取健康大白兔10只，雌雄各半，單籠飼養(yǎng)，隨機(jī)分成兩組，完整皮膚組和破損皮膚組，每組5只，分別給試驗(yàn)藥和基質(zhì)對照物，應(yīng)用同體左右側(cè)自身對比法。各組動物于給藥前24 h將其背部脊柱兩側(cè)毛剪掉（避免使用化學(xué)脫毛，減少化學(xué)刺激），去毛面積約相當(dāng)于體表面積的10％（約7cm×10cm＋7 cm×10 cm）。破損皮膚組給藥前將各兔背部去毛區(qū)0#砂布擦至皮膚表面出現(xiàn)小滲血點(diǎn)為度。動物背部脊柱左側(cè)為試驗(yàn)組，右側(cè)為基質(zhì)對照組。貼敷后隨即用醫(yī)用膠帶環(huán)繞綁定（防止被舔咬），24 h后去除藥物并用溫蒸餾水清潔皮膚，分別于1，24，48，72 h用肉眼觀察并記錄用藥部位有無水腫和紅斑等刺激性現(xiàn)象，并按照標(biāo)準(zhǔn)（見表1）進(jìn)行評分，評價單次給藥皮膚刺激性強(qiáng)度。

1.3.2 多次給藥皮膚刺激性 取健康大白兔10只，雌雄各半，單籠飼養(yǎng)，隨機(jī)分成兩組，完整皮膚組和破損皮膚組，每組5只，分別給試驗(yàn)藥和基質(zhì)對照物，應(yīng)用同體左右側(cè)自身對比法。各組動物于給藥前24 h將其背部脊柱兩側(cè)毛剪掉（避免使用化學(xué)脫毛，減少化學(xué)刺激），去毛面積約相當(dāng)于體表面積的10％（約7cm×10cm＋7 cm×10 cm）。破損皮膚組給藥前將各兔背部去毛區(qū)0#砂布擦至皮膚表面出現(xiàn)小滲血點(diǎn)為度。動物背部脊柱左側(cè)為試驗(yàn)組，右側(cè)為基質(zhì)對照組。每日給藥1次，用醫(yī)用膠帶環(huán)繞綁定（防止被舔咬），保持6 h，連續(xù)給藥7 d。每日給藥前用肉眼觀察并記錄用藥部位有無水腫和紅斑等刺激性現(xiàn)象，并進(jìn)行評分。停藥后分別于1，24，48，72 h觀察皮膚的刺激反應(yīng)。評分及評價標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 皮膚刺激反應(yīng)評分及強(qiáng)度評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4 過敏性實(shí)驗(yàn)［2］

取豚鼠30只，雌雄各半，隨機(jī)分為3組：試驗(yàn)組、基質(zhì)對照組、陽性對照組，每組10只，實(shí)驗(yàn)前將豚鼠背部兩側(cè)脫毛，脫毛面積每側(cè)約4 cm×5 cm。致敏接觸：試驗(yàn)組麝香追風(fēng)止痛膏按3.5 cm×5 cm/只（每次用1/2貼），基質(zhì)對照組給等面積賦形劑，陽性藥對照組給1％2，4二硝基氯苯0.2 mL，貼敷于動物左側(cè)脫毛區(qū)后固定，給藥6 h后去除藥物，其后第7日和第14日以同樣方法各重試1次。激發(fā)接觸：于末次給藥致敏后14 d，試驗(yàn)組麝香追風(fēng)止痛膏按3.5 cm×5 cm/只（每次用1/2貼），基質(zhì)對照組給等面積賦形劑，陽性對照組按0.1 mL/只給0.1％2，4二硝基氯苯激發(fā)，各組藥物在豚鼠的右側(cè)脫毛區(qū)貼敷固定后6 h，去除藥物觀察，并于24、48、72 h再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況。按皮膚過敏反應(yīng)程度評分標(biāo)準(zhǔn)評分，并評價致敏程度，計(jì)算過敏反應(yīng)發(fā)生率。除皮膚局部過敏反應(yīng)外，還應(yīng)觀察豚鼠是否出現(xiàn)哮喘、站立不穩(wěn)或休克等嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)。見表2。

1.5 數(shù)據(jù)處理

皮膚刺激性反應(yīng)評分按照刺激反應(yīng)紅斑、水腫分值計(jì)算平均分值（皮膚刺激反應(yīng)評分總積分/動物總數(shù)），判斷皮膚刺激強(qiáng)度。過敏反應(yīng)發(fā)生率=每組發(fā)生過敏反應(yīng)動物只數(shù)/每組受試動物總數(shù)×100％。

2 結(jié)果

2.1 皮膚刺激性

單次和多次給藥局部皮膚刺激性試驗(yàn)表明：兩組單次給藥對家兔完整皮膚和破損皮膚均無明顯刺激性發(fā)生；多次連續(xù)給藥對家兔完整皮膚無明顯刺激性，對破損皮膚輕度刺激性，個別表現(xiàn)為出現(xiàn)勉強(qiáng)可見的輕度紅斑，但均在48 h內(nèi)消失，均未見色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙、水腫現(xiàn)象發(fā)生，按照評價標(biāo)準(zhǔn)判定為輕度刺激性。

表2 皮膚過敏反應(yīng)評分及程度評價標(biāo)準(zhǔn)

2.2 過敏性實(shí)驗(yàn)

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在激發(fā)給藥后6～72 h內(nèi)，試驗(yàn)組、基質(zhì)對照組豚鼠皮膚未見致敏現(xiàn)象，也未出現(xiàn)哮喘、站立不穩(wěn)或休克等嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)。

3 討論

中藥橡膠膏劑是指藥材提取物（中藥浸膏）或化學(xué)藥物與橡膠、松香、氧化鋅等基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑，主要制備工藝有溶劑法和熱壓法兩種［3］。臨床使用時黏貼于皮膚上，通過透皮吸收發(fā)揮局部治療和全身治療的作用。中藥橡膠膏劑作為藥物透皮制劑，與散劑等傳統(tǒng)內(nèi)服劑型相比，可避免首過效應(yīng)，改善患者順應(yīng)性，使用方便等［4］；由于中藥橡膠膏劑使用的原輔材料以及工藝較為復(fù)雜，致敏因素較多，如基質(zhì)輔料因素如橡膠膠乳中殘留的水溶性蛋白質(zhì)［5］，松香中的樹脂酸；溶媒汽油揮發(fā)不完全及存在雜質(zhì)對皮膚產(chǎn)生損害等；藥物因素如藥物本身的刺激性或藥物中存在小分子半抗原；以及橡膠膏劑的透氣性能，因此對橡膠膏劑用藥的安全性研究顯得十分必要。

麝香追風(fēng)止痛膏含中藥成分麝香追風(fēng)止痛流浸膏、蕓香浸膏、顛茄流浸膏、冰片、薄荷腦，含化藥成分樟腦、水楊酸甲酯，基質(zhì)為藥用橡膠、松香、氧化鋅、凡士林、羊毛脂、液體石蠟等，裱褙材料為醫(yī)用無紡布，采用溶劑法和激光打孔技術(shù)制備而成，具有良好的黏附性和透氣性。本實(shí)驗(yàn)表明麝香追風(fēng)止痛膏連續(xù)多次給藥對家兔完整皮膚無刺激性，對豚鼠皮膚無致敏性，但對個別家兔破損皮膚有一定的輕度刺激性反應(yīng)。此次實(shí)驗(yàn)表明麝香追風(fēng)止痛膏是一種安全的皮膚外用制劑，但破損性皮膚應(yīng)慎用或避免使用。

［1］徐叔云，卞如濂，陳修，等.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1331.

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導(dǎo)原則［M］.2005：367-369.

［3］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：705.

［4］高成林，賈曉斌，陳彥，等.中藥經(jīng)皮給藥制劑的研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2009，20（9）：707-709.

［5］劉齊，賈曉斌，韋英杰.中藥橡膠膏劑致敏因素分析與對策［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（8）：685.

R285.5

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1004-745X（2014）08-1491-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.08.039

2014-03-21）

△通信作者