沈云峰，胡遠(yuǎn)貴，張洪波

（武漢市第六醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢 430015）

血清炎性因子水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性研究

沈云峰，胡遠(yuǎn)貴，張洪波

（武漢市第六醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢 430015）

目的通過檢測冠狀動(dòng)脈病變患者的血清超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6含量(Interleukin-6，IL-6)，探討三者與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的關(guān)系，從而評價(jià)三者對冠心病的臨床診斷價(jià)值。方法經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈沒有明顯狹窄者入選對照組，共37例；有一支血管狹窄者入選單支病變組，共36例；有兩支血管狹窄者入選雙支病變組，共30例；有大于兩支血管狹窄者入選多支病變組，共29例。對四組分別進(jìn)行血清超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-6檢測。結(jié)果對照組、單支病變組、雙支病變組、多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度水平依次呈遞增趨勢，四組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)logistic回歸分析顯示，血Hs-CRP、TNF-α和IL-6均為影響冠狀動(dòng)脈病變的因素，其中超敏C反應(yīng)蛋白對冠狀動(dòng)脈病變的影響的優(yōu)勢比為6.847，強(qiáng)于TNF-α和IL-6的5.347和1.102。結(jié)論炎性因子是冠心病的強(qiáng)預(yù)測因子，其濃度隨著冠狀動(dòng)脈病變程度的增加而升高。炎性因子可通過相互誘導(dǎo)、相互協(xié)同共同參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程，可作為冠心病的檢測和早期診斷病情的指標(biāo)。

超敏C反應(yīng)蛋白；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素- 6；冠狀動(dòng)脈病變

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是威脅人類健康的重要疾病，我國呈越來越高發(fā)的態(tài)勢。常見冠心病危險(xiǎn)因素有年齡、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病等多因素，在冠心病發(fā)生發(fā)展的過程中各種炎癥因子如超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)起著重要的調(diào)節(jié)作用[1-2]。本文通過測定在患者冠狀動(dòng)脈不同的病變程度時(shí)Hs-CRP、TNF-α和IL-6的濃度來探討其與冠狀動(dòng)脈不同的病變程度的相關(guān)性及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年7月至2013年7月在我院心血管科住院治療，有心前區(qū)疼痛的患者共132例，其中男性63例，女性69例，平均年齡(64.5±11.2)歲。采集患者一般情況資料，測定其身高、體重、血壓、體重指數(shù)(BMI)。經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈的主要分支前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈及其一級(jí)分支沒有明顯狹窄入選正常對照組，共37例；只有一支血管狹窄程度≥50%入選單支病變組，共36例；有兩支血管狹窄程度≥50%入選雙支病變組，共30例；有大于兩支血管狹窄程度≥50%入選多支病變組，共29例。排除肝腎功能不全、瓣膜性心臟病、肺心病、惡性腫瘤、結(jié)締組織病及感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集清晨空腹采取靜脈血，靜置，離心3 min，取血清檢測。

1.2.2 標(biāo)本檢測血清Hs-CRP采用乳膠增強(qiáng)散射免疫比濁法，美國Dade Behring公司產(chǎn)特定蛋白分析儀(BN.Prospect)，采用Dade Behring公司原裝試劑。IL-6、TNF-α采用化學(xué)發(fā)光酶分析法。儀器采用西門子公司生產(chǎn)的IMMULITE全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀，檢測試劑由西門子公司配套提供，操作按儀器規(guī)程和試劑說明書提供的操作步驟進(jìn)行。

1.2.3 冠脈造影及Gensini積分應(yīng)用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的飛利浦?jǐn)?shù)字平板心血管造影系統(tǒng)，以標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行冠脈造影術(shù)，冠狀動(dòng)脈造影及病變程度判斷按ACC/AHA造影指南，選擇常規(guī)至少三個(gè)不同體位觀察冠脈病變，主要評價(jià)左主干、左前降支、左回旋支、右冠脈。冠脈有意義狹窄以主要分支管腔狹窄≥50%標(biāo)準(zhǔn)判斷。采用Gensini積分對冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行定量分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)符合近似正態(tài)分布，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用Logistic回歸模型進(jìn)行回歸分析，篩查影響冠脈病變的強(qiáng)危險(xiǎn)因素。校準(zhǔn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 冠脈病變各組與對照組一般臨床資料比較冠脈病變各組與對照組在年齡、性別、吸煙、是否合并高血壓和糖尿病、體重指數(shù)、血脂等基本資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 冠脈病變各組患者與對照組一般臨床資料的比較

2.2 各組間Gensini積分及血清Hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較對照組、單支病變組、雙支病變組、多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度水平及Gensini積分依次呈遞增趨勢，四組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 各組間Gensini積分及血清Hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較(±S)

表2 各組間Gensini積分及血清Hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較(±S)

注：與對照組比較，aP＜0. 05；與單支病變組比較，bP＜0. 05；與雙支病變組比較，cP＜0.05。

組別單支病變組雙支病變組多支病變組對照組Gensini積分(分) 25.3±12.1a55.7±19.3ab85.3±33.6abc5.3±4.2 Hs-CRP (mg/L) 3.1±0.5a7.3±0.8ab11.2±4.1abc1.4±1.1 IL-6 (ng/L) 6.8±2.2a12.8±4.2ab25.1±10.1abc4.6±1.9 TNF-α (ng/L) 13.4±2.3a18.4±3.1ab27.6±9.8abc8.5±1.5

2.3 患者Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的Logistic回歸分析經(jīng)Logistic回歸分析表明，血Hs-CRP、TNF-α和IL-6均為影響冠狀動(dòng)脈病變的因素，其中超敏C反應(yīng)蛋白對冠狀動(dòng)脈病變的影響的優(yōu)勢比為6.847，強(qiáng)于TNF-α和IL-6的5.347和1.102，見表3。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，特別是易損斑塊的破裂導(dǎo)致的血小板聚集和血栓形成是導(dǎo)致急性冠脈綜合征、心源性猝死等急性冠心病事件的主要原因。然而，冠狀動(dòng)脈粥樣病變是一個(gè)漫長而復(fù)雜的過程，人體內(nèi)外環(huán)境的許多因素都可能對其進(jìn)展和變化產(chǎn)生影響。

Hs-CRP是一種能與肺炎鏈球菌的莢膜C多糖體反應(yīng)的非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，機(jī)體炎癥狀態(tài)刺激時(shí)由肝細(xì)胞大量合成，其本身具有補(bǔ)體作用，是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子之一，可促進(jìn)補(bǔ)體激活，產(chǎn)生大量終末攻擊復(fù)合物，導(dǎo)致免疫損傷；也可通過直接浸潤、聚集或間接產(chǎn)生細(xì)胞因子導(dǎo)致血管損傷，同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、纖維蛋白原，促使血小板凝聚，纖維蛋白合成并激活VII因子及組織纖溶酶抑制物，使機(jī)體凝血、纖溶失衡，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，在動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成與發(fā)展中起到重要作用。Hs-CRP直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和粥樣斑塊的破裂，其增高能預(yù)測斑塊的易損性和促進(jìn)斑塊的破裂，與未來冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)和易于破裂的易損斑塊數(shù)量有直接關(guān)系，提示Hs-CRP在冠心病臨床進(jìn)展中可作為一個(gè)主要的危險(xiǎn)預(yù)測因子[3-5]。

TNF-α是由革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中一種內(nèi)毒素激活單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種非糖基化轉(zhuǎn)膜蛋白，分子量為17 000 D，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，是一種可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的重要前炎性細(xì)胞因子，參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)炎性細(xì)胞的聚集和炎性遞質(zhì)釋放，引起血管壁的損傷。TNF-α可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展增大，還可以通過刺激血管內(nèi)皮因子而產(chǎn)生活化血小板因子，且促使中性粒細(xì)胞進(jìn)行顆粒脫失及氧化代謝，使脂質(zhì)過氧化進(jìn)程加快，由此損傷內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和破壞其功能，對血管內(nèi)皮細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，從而參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程。TNF-α可作為預(yù)測冠心病患者病情嚴(yán)重程度及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的指標(biāo)[6]。

IL-6在體內(nèi)主要來源于活化的單核細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，是肝臟釋放急性期蛋白的最強(qiáng)刺激因子。IL-6是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，可活化T淋巴細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等，調(diào)節(jié)血脂代謝，并參與炎癥免疫過程。IL-6可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急相蛋白和血漿纖維蛋白質(zhì)，促進(jìn)血栓形成；同時(shí)IL-6可促進(jìn)心肌細(xì)胞表達(dá)粘附因子，增強(qiáng)白細(xì)胞和心肌細(xì)胞的粘附和聚集作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，加重心肌細(xì)胞的損傷[7-8]。

Hs-CRP、TNF-α和IL-6三種炎癥細(xì)胞因子在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程中均具有重要作用。炎癥細(xì)胞因子主要通過損傷內(nèi)皮、促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附及向內(nèi)膜下遷移等環(huán)節(jié)促進(jìn)粥樣硬化形成。炎癥細(xì)胞因子主要通過促進(jìn)基質(zhì)蛋白溶解和減少其修復(fù)增加斑塊的不穩(wěn)定性，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成和痙攣，促進(jìn)肝臟表達(dá)纖維蛋白原，刺激骨髓造血，增加血小板數(shù)目和活性，促進(jìn)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，增加纖溶酶原激活抑制物，從而提高機(jī)體的高凝狀態(tài)，抑制纖溶活性，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。在炎癥期間Hs-CRP作為啟動(dòng)因子，IL-6與TNF-α可以相互作用，TNF-α可促使IL-6的產(chǎn)生和釋放，但I(xiàn)L-6又可以對它發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，三者高度相關(guān)[9]。

本文結(jié)果顯示對照組、單支病變組、雙支病變組、多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度水平依次呈遞增趨勢，各組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度達(dá)到(11.2±4.1)mg/L、(27.6±9.8)ng/L和(25.1±10.1)ng/L，證實(shí)了Hs-CRP、TNF-α和IL-6三種炎癥細(xì)胞因子與冠脈病變程度具有正相關(guān)性；表明三者的升高與冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)和組織損傷的程度密切相關(guān)，并且相互作用，互為介導(dǎo)。Logistic回歸分析表明，血Hs-CRP、TNF-α和IL-6均為影響冠狀動(dòng)脈病變的因素，其中超敏C反應(yīng)蛋白對冠狀動(dòng)脈病變的影響的優(yōu)勢比為6.847，要強(qiáng)于TNF-α和IL-6的優(yōu)勢比5.347和1.102，提示炎性因子可作為冠心病的新預(yù)測因子，通過積極抗炎治療為控制冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后提供一條新策略。

綜上所述，Hs-CRP、IL-6、TNF-α等血清炎性因子在冠心病的發(fā)病過程中扮演著重要角色。對冠心病患者密切監(jiān)測血清炎性因子的水平，將有助于冠心病的診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后評估。

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Correlation between the levels of serum inflammatory cytokines and the severity of coronary artery lesion.

SHEN Yun-feng,HU Yuan-gui,ZHANG Hong-bo.Department of Clinic Laboratory,Wuhan No.6 Hospital,Wuhan 430015,Hubei,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between high-sensitivity C-reactive protein(Hs-CRP),tumor necrosis factor α(TNF-α)and interleukin-6(IL-6)and the severity of coronary artery lesion,and to evaluate the clinical value of these three serum inflammatory cytokines in diagnosing coronary heart disease.MethodsThirty-seven patients without coronary artery stenosis proved by CAG were enrolled as the control group.Thirty-six patients with single branch hemadostenosis were enrolled as the single branch lesion group.Thirty patients with double branch hemadostenosis were enrolled as the double branch lesion group.Twenty-nine patients with multi-branch hemadostenosis were enrolled as the multi-branch lesion group.The levels of serum Hs-CRP,TNF-α and IL-6 in four groups were detected and compared.ResultsThe levels of serum Hs-CRP,TNF-α and IL-6 in patients increased progressively from control group to multi-branch group,which were of statistical significance.Serum Hs-CRP,TNF-α，IL-6 were all risk factors to coronary artery lesion by Logistic regression analysis and the influence of Hs-CRP to coronary artery lesion was stronger than that of TNF-α and IL-6(odds ratio=6.847 vs 5.347,1.102).ConclusionInflammatory cytokines could predict coronary heart disease and their levels increases with the aggravation of coronary artery lesion.They play an important role in the pathogenesis of coronary heart disease through mutual induction and synergistic actions, which has important value in the judgment of the progress,evaluation and prognosis of coronary heart disease.

Hs-CRP;TNF-α;IL-6;Coronary artery lesion

R541.4

A

1003—6350（2014）20—2986—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1175

2014-03-20)

武漢市衛(wèi)生局臨床醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(編號(hào)：WX11B14)

沈云峰。E-mail：wuhanliuyiyuan@hotmail.com