靳文軍，王獻(xiàn)忠，劉素梅，朱國瑛，李延民，郝亞逢

(邯鄲市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北邯鄲056002)

不同時(shí)機(jī)應(yīng)用替羅非班對急性心肌梗死患者PCI治療的臨床療效與安全性評價(jià)

靳文軍，王獻(xiàn)忠，劉素梅，朱國瑛，李延民，郝亞逢

(邯鄲市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北邯鄲056002)

目的評價(jià)不同時(shí)機(jī)應(yīng)用替羅非班干預(yù)急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的臨床療效與安全性。方法納入2012年1月至2013年6月在我院心內(nèi)科行PCI術(shù)治療的急性心肌梗死患者96例。隨機(jī)分為試驗(yàn)1組(術(shù)前應(yīng)用替羅非班)34例、試驗(yàn)2組(術(shù)后應(yīng)用替羅非班)30例和對照組(空白組)32例。觀察三組患者術(shù)后冠脈造影血流情況、心電圖、左心收縮舒張功能及不良反應(yīng)，并隨訪半年觀察重大心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果術(shù)后療效比較，試驗(yàn)1組冠脈血流優(yōu)于試驗(yàn)2組及對照組(P＜0.05)；試驗(yàn)1組相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段回落值大于其他兩組(P＜0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)1組和2組患者的不良反應(yīng)及隨訪重大心血管事件發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論急性心梗的患者PCI術(shù)前應(yīng)用替羅非班能夠有效改善冠狀動(dòng)脈血流、心肌灌注及心功能，安全性尚可。術(shù)前應(yīng)用可能是臨床上應(yīng)用替羅非班的合理時(shí)機(jī)。

急性心肌梗死；替羅非班；應(yīng)用；時(shí)機(jī)；臨床研究

急性心肌梗死是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)上血栓形成，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血導(dǎo)致心肌壞死，可發(fā)生心力衰竭、休克、心律失常等并發(fā)癥，從而危及生命[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)能在較大程度上緩解癥狀，改善患者生活質(zhì)量，是目前臨床最積極有效的治療方法。隨著藥物洗脫支架的出現(xiàn)，PCI術(shù)后血管再狹窄率明顯下降，使PCI指征進(jìn)一步拓寬。

然而，心梗患者在PCI術(shù)后還是有再發(fā)性心梗、頑固性心絞痛等相當(dāng)多的不良心血管事件的發(fā)生。因此圍手術(shù)期應(yīng)用抗血小板措施，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣化斑塊的穩(wěn)定、減輕炎癥反應(yīng)就顯得極為重要。替羅非班是一種高選擇性、高特異性的非肽類小分子血小板膜糖蛋白(Glyeoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，藥理研究提示其在抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等方面都有重要的作用。目前臨床試驗(yàn)中應(yīng)用替羅非班的時(shí)機(jī)主要有兩種：PCI術(shù)前早期應(yīng)用和PCI術(shù)后即刻應(yīng)用，但是哪一種能更大限度地發(fā)揮替羅非班的作用及降低不良事件的發(fā)生率尚無定論，其減少缺血事件的發(fā)生的益處與引起出血不良事件風(fēng)險(xiǎn)孰輕孰重亦無明確結(jié)論。故本研究從替羅非班的應(yīng)用時(shí)機(jī)著手，觀察比較術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)使用替羅非班，評價(jià)其臨床療效、對術(shù)后冠脈血流和心肌灌注的影響及不良反應(yīng)，探討不同時(shí)機(jī)應(yīng)用替羅非班的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2012年1月至2013年6月于我院心內(nèi)科行PCI術(shù)治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的96例急性心肌梗死患者，其中男性57例，女性39例，平均年齡(66.32±10.38)歲。按照SPSS11.0隨機(jī)數(shù)字表將納入患者隨機(jī)分為試驗(yàn)1組(術(shù)前應(yīng)用替羅非班組)34例、試驗(yàn)2組(術(shù)后應(yīng)用替羅非班組)30例和對照組(空白對照組)32例。三組患者在年齡、病情、病程方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)缺血性胸痛持續(xù)時(shí)間＞30 min，含服硝酸甘油不能緩解[2]；(2)心電圖至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV或肢導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV；(3)心肌酶CK-MB高于正常高限的兩倍以上(發(fā)病時(shí)間超出6 h)；(4)同意接受PCI治療；(5)年齡小于75歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)心源性休克[收縮壓(SBP)＜80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，持續(xù)30 min以上]；(2)兩周內(nèi)曾使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑；(3)6個(gè)月內(nèi)曾行血管再造術(shù)、主動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤、8 h內(nèi)已用溶栓藥；(4)有抗凝禁忌證。

1.4 給藥方法三組均于急診PCI術(shù)前即刻頓服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg(如術(shù)前累計(jì)口服阿司匹林及氯毗格雷超過300 mg，則不予頓服)，術(shù)前即刻給予推注肝素100 U/kg。試驗(yàn)1組于PCI術(shù)前靜脈推注替羅非班(欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥)10 μg/kg，之后靜脈滴注0.15 μg/kg·min，持續(xù)24 h。試驗(yàn)2組于PCI術(shù)后即刻靜脈推注替羅非班10 μg/kg，之后靜脈滴注0.15 μg/kg·min，持續(xù)24 h。對照組于PCI術(shù)前推注安慰劑生理鹽水20 ml。三組均予術(shù)后皮下注射低分子肝素5～7 d，口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。

1.5 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法(1)心肌梗死溶栓試驗(yàn)(Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級情況：TIMI血流分級標(biāo)準(zhǔn)如下：0級，無再灌注或閉塞遠(yuǎn)端無血流；1級，造影劑部分通過閉塞部位，梗塞區(qū)冠狀動(dòng)脈充盈不完全；2級，部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，但造影劑進(jìn)入和清除的速度都較正常的冠狀動(dòng)脈慢；3級，完全再灌注，造影劑在冠狀動(dòng)脈內(nèi)能迅速充盈和清除。(2)心電圖ST段回落情況：觀察三組患者再通后90 min的心電圖ST段回落情況，ST段抬高以T-P段為等電位線，測量J點(diǎn)后20 ms的ST段抬高電壓幅度，單位以毫米(mm)表示。ST段抬高幅度的計(jì)算以梗死部位對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高總和來表示。其中前壁梗死測量Vl～V6導(dǎo)聯(lián)，高側(cè)壁梗死測量Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)，前間壁梗死測量Vl～V4導(dǎo)聯(lián)，下壁梗死測量Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)。(3)左心收縮、舒張功能的測定：三組患者出院前應(yīng)用PHILIPS SONOS-5500超聲心動(dòng)圖儀測定左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，評價(jià)收縮功能。測定E峰、A峰值并計(jì)算E/A比值，評價(jià)舒張功能。(4)不良反應(yīng)：觀察三組術(shù)后出血及血小板減少等不良反應(yīng)。(5)術(shù)后三組患者住院時(shí)間不良心血管事件(The major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生率。

1.6 隨訪術(shù)后半年對患者進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括患者主要心血管不良事件發(fā)生情況。隨訪方式為門診隨訪、電話隨訪以及上門隨訪等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資料用Excel 2010整理錄入，應(yīng)用SPSS11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，組間資料比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的術(shù)后TIMI血流分級情況比較三組患者術(shù)后TIMI 3級血流獲得率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.017，P=0.897)，但校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)顯示三組之間的血流速度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血流速度為試驗(yàn)1組＞試驗(yàn)2組＞對照組，見表1。

表1 三組患者術(shù)后TIMI血流分級情況比較

2.2 三組患者再通后90 min心電圖比較試驗(yàn)1組再通后90 min心電圖ST段完全回落率為58.86%，高于對照組的31.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 5.055，P=0.025)。三組相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段回落值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其幅度為試驗(yàn)1組＞試驗(yàn)2組＞對照組，見表2。

表2 術(shù)后90 min心電圖ST段回落情況[例（%)]

2.3 三組患者術(shù)后心功能比較三組出院前左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分別為試驗(yàn)1組(50.36±8.03)、試驗(yàn)2組(49.25±6.64)、對照組(48.62±6.29)，其各組間的LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；E/A比值＞1分別為22例、19例、18例，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.132，P=0.717)。

2.4 住院期間不良反應(yīng)比較試驗(yàn)1組在住院期間出現(xiàn)牙齦出血1例，消化道出血1例，穿刺部位血腫1例；試驗(yàn)2組出現(xiàn)牙齦出血1例；對照組牙齦出血2例。兩組患者在住院期間均無大出血及嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.5 終點(diǎn)事件的發(fā)生情況住院期間試驗(yàn)1組未發(fā)生不良心血管事件，試驗(yàn)2組出現(xiàn)復(fù)發(fā)心肌缺血1例，對照組有1例術(shù)后第3天再發(fā)急性心梗，1例復(fù)發(fā)心肌缺血，經(jīng)治療出院。三組MACE發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均完成半年隨訪，隨訪率為100%。出院后半年隨訪試驗(yàn)1組再發(fā)心肌缺血3例，再次心肌梗死1例，死亡1例；試驗(yàn)2組再發(fā)心肌缺血2例，再次心肌梗死2例，死亡1例；對照組再發(fā)心肌缺血5例，再次心肌梗死2例，死亡1例；三組半年MACE事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定破裂，血小板的粘附、聚集、血栓形成是造成急性心梗的主要發(fā)病機(jī)制。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療能盡早、充分、持續(xù)地開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，增加心肌細(xì)胞的有效灌注，提高患者的存活率及改善預(yù)后，是目前治療急性心梗最為有效的治療手段。然而對富含血栓的冠狀動(dòng)脈行PCI術(shù)必然會(huì)增加血栓脫落和遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞的可能性[3]。鹽酸替羅非班作為一種特異性高的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過RGD(精氨酸、門冬氨酸、甘氨酸)序列占據(jù)血小板GPⅡb/Ⅲa的交聯(lián)位點(diǎn)，競爭性抑制纖維蛋白原或血漿因子介導(dǎo)的血小板聚集，可以發(fā)揮強(qiáng)大的抗血小板聚集作用[4-5]。

目前臨床試驗(yàn)中應(yīng)用替羅非班的時(shí)機(jī)主要有兩種，即PCI術(shù)前早期應(yīng)用和PCI術(shù)后即刻應(yīng)用。大量臨床試驗(yàn)證明，與不使用替羅非班比較，這兩種策略都能顯著地降低PCI后患者死亡、心肌梗死等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率[6-7]。本研究直接將這兩種策略進(jìn)行比較，評價(jià)哪一種療法能更大限度地發(fā)揮替羅非班的作用及降低不良事件的發(fā)生率，使患者獲益更多。

本研究結(jié)果顯示，三組患者術(shù)后TIMI血流分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CTFC是評價(jià)冠脈血流更準(zhǔn)確、更客觀的指標(biāo)，是預(yù)測臨床預(yù)后的變量指標(biāo)。其對心外膜血流進(jìn)行定量分析，而并非定性分析。本研究顯示三組之間的血流速度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)1組的血流速度優(yōu)于其他兩組。說明PCI術(shù)前應(yīng)用替羅非班可有效改善患者術(shù)中的TIMI血流灌注，增加心肌的灌注。心電圖ST段回落是評估心肌微循環(huán)的最簡單易行的方法。相關(guān)研究表明心電圖ST段回落可作為獨(dú)立的重要指標(biāo)，預(yù)測住院期間主要不良事件的發(fā)生比例[8]。本研究中早期用藥組與晚期用藥組在再通后90 min心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段回落值比較，早期用藥組明顯大于晚期組，提示早期應(yīng)用替羅非班可改善再灌注治療后心肌細(xì)胞微循環(huán)。終點(diǎn)事件方面，PCI術(shù)后住院期間以及術(shù)后半年隨訪，早期應(yīng)用替羅非組總體MACE發(fā)生率較晚期組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均有下降趨勢。不良反應(yīng)方面，術(shù)前使用替羅非班是安全的，三組患者在住院期間均未發(fā)生嚴(yán)重顱內(nèi)出血。

綜上所述，對于急性心肌梗死的患者，在PCI術(shù)前應(yīng)用替羅非班是一種安全有效的方法，能夠有效改善冠狀動(dòng)脈血流、心肌灌注及心功能，安全性尚可。術(shù)前應(yīng)用是臨床上應(yīng)用替羅非班的合理時(shí)機(jī)，其可靠性需要多中心大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。

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Clinical analysis of effectiveness and security on different timing use of tirofiban in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.

JIN Wen-jun,WANG Xian-zhong,LIU Su-mei,Zhu Guo-ying,LI Yan-min,HAO Ya-feng.Cardiovascular Internal Medicine,the First Hospital of Handan City, Handan 056002,Hebei,CHINA

ObjectiveTo analyze the effectiveness and security of different timing use of tirofiban in patients with acute myocardial infarction(AMI)undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsNinety-six patients of AMI treated with PCI in Department of Cardiology of our hospital from Jan.2012 to Jun.2013 were enrolled and divided into experimental group 1(treated with tirofiban before PCI,n=34),experimental group 2(treated with tirofiban after PCI,n=30)and control group(injection of normal saline for 20 ml,n=32).The coronary blood flow,ECG,left ventricular function and adverse reactions after operation were observed.Furthermore,the major adverse reactions on cardiovascular events were examined consecutively for the following six months.ResultsCoronary blood flow of experimental group 1 was better than those of the other two groups(t=-2.423,P=0.018).The ECG ST-segment-related value in experimental group 1 was higher than those in the other two groups with statistical difference(t=4.011,P＜0.001).There was no statistical significant difference in MACE rate and adverse reactions between the two experimental groups and the control group.ConclusionUse of tirofiban before PCI in patients with acute coronary syndromes can improve coronary blood flow,myocardial perfusion and cardiac function,with less adverse reactions,which may be regarded as a reasonable timing in clinical practice.

Acute myocardial infarction;Tirofiban;Application;Timing;Clinical trials

R542.2+2

A

1003—6350（2014)20—2978—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1172

2014-04-27)

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號：12277712)

靳文軍。E-mail：jwj201404@163.com