崔 健，陳小偉，郝貴周

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東 臨沂 276006)

奧利司他(orlistat)為一種胃腸道脂酶抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制約1/3攝入脂肪的吸收，顯著降低肥胖且毒副作用較輕［1，2］。奧利司他水溶性差，制劑的體外溶出較難達(dá)到要求。本文采用濕法制粒工藝進(jìn)行奧利司他片的制備，以溶出度為考察指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化，確定最佳處方，并與原研制劑(Xenical)進(jìn)行體外溶出曲線對(duì)比研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Agilent 1260液相色譜儀;SOTAX AT7 smart溶出試驗(yàn)儀(瑞士);HLSH2－6型濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造工程研究所);WBF－2G多功能流化床(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司);GDH多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(寧波市江東華中機(jī)械廠);DP30A單沖壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司)。

1.2 試藥 奧利司他原料(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，含量99.8%);奧利司他膠囊(羅氏制藥，商品名Xenical，規(guī)格 0.12g);奧利司他對(duì)照品(USP Rockville，含量99.7%，批號(hào)F0G243);微晶纖維素(FMC，型號(hào)PH101);甘露醇(羅蓋特);低取代羥丙基纖維素(日本信越，型號(hào)LH－21);十二烷基硫酸鈉(SDS，湖南爾康制藥股份有限公司);硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)。

2 方法

2.1 奧利司他片的制備 稱取奧利司他細(xì)粉120g、甘露醇175 g、微晶纖維素180g、低取代羥丙基纖維素LH－2130g、十二烷基硫酸鈉15 g，加入濕法混合制粒機(jī)混合15min，加入純化水制粒，過(guò)20目篩;流化床30℃干燥60min，過(guò)20目篩整粒;加入多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂10g，混合5min;Φ17mm×7mm膠囊型淺弧沖壓片。

2.2 溶出度測(cè)定

2.2.1 色譜條件 色譜柱:Ultimate XB C18(150mm ×4.6mm，5μm);流動(dòng)相:水 － 乙腈(14:86);流速:1mL·min－1;檢測(cè)波長(zhǎng):195 nm，進(jìn)樣量:20μL。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取奧利司他對(duì)照品約130mg，置100mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。精密量取儲(chǔ)備液0.5、2、3.5、5、6mL 分別置50mL 量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，以峰面積A對(duì)濃度C進(jìn)行回歸的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程:A=17733C+24.886，r=0.9999。結(jié)果表明奧利司他在13～156 μg·mL－1范圍內(nèi)峰面積 A與濃度C具有良好的線性關(guān)系。

2.2.3 回收率測(cè)定 精密稱取奧利司他對(duì)照品適量，按處方比例加入相應(yīng)量輔料，在線性范圍內(nèi)配制高、中、低3 個(gè)濃度，104、130、156 μg·mL－1，每個(gè)濃度各3個(gè)樣品，按”2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，計(jì)算回收率。結(jié)果平均回收率為 98.7%，RSD為0.77%。

2.2.4 體外溶出度的測(cè)定 照溶出度測(cè)定法［《中國(guó)藥典》2010年版(二部)附錄ⅩC第二法］［5］測(cè)定，以pH 6.0緩沖液(含3.0%SDS、0.5%氯化鈉，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至6.0)900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 rpm，依法操作，于45min取溶出液5mL，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液;分別精密量取供試品溶液及對(duì)照品溶液按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算溶出度。

3 結(jié)果

3.1 處方優(yōu)化 經(jīng)過(guò)初步的處方篩選，確定片重為530mg，所用輔料為甘露醇、微晶纖維素(A)、低取代羥丙基纖維素LH－21(B)、十二烷基硫酸鈉(C)、硬脂酸鎂(D)。在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，按表1的因素水平進(jìn)行L9(34)正交設(shè)計(jì)，用甘露醇將片重調(diào)整至理論值。按“2.2.4”項(xiàng)下的方法進(jìn)行溶出度測(cè)定，以溶出度為考察指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 L9(34)正交試驗(yàn)因素水平表

表2 L9(34)正交試驗(yàn)與結(jié)果

續(xù)表2:

3.3 由表1、表2結(jié)果可知，各因素對(duì)溶出度影響的順序?yàn)镃＞B＞D＞A，表面活性劑十二烷基硫酸鈉的用量對(duì)溶出度的影響最為明顯，崩解劑低取代羥丙基纖維素的影響次之，微晶纖維素及硬脂酸鎂對(duì)溶出度的影響不明顯。最佳處方為A1B3C2D2，即奧利司他120mg、甘露醇175mg、微晶纖維素180mg、低取代羥丙基纖維素LH－2130mg、十二烷基硫酸鈉15mg，硬脂酸鎂10mg。

3.4 體外溶出曲線 根據(jù)初步處方篩選及正交設(shè)計(jì)優(yōu)化，確定最終的處方工藝，按優(yōu)化的處方工藝制備3批片劑，按”2.2.4”項(xiàng)下的方法分別于5、10、15、20、30、45、60、90、120min 取樣進(jìn)行體外溶出曲線測(cè)定，并與原研膠囊(Xenical)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果如圖1所示。

圖1 奧利司他片及原研膠囊(Xenical)體外溶出曲線

采用f2相似因子法［3，4］評(píng)價(jià)自制片劑與原研膠囊的相似性，根據(jù)文獻(xiàn)［4］，選取合適時(shí)間點(diǎn)分別計(jì)算3批樣品與原研膠囊間的f2值，經(jīng)計(jì)算，f2值分別為71、66、79。結(jié)果表明優(yōu)化處方工藝可行，且重現(xiàn)性好，制備的奧利司他片及原研膠囊(Xenical)體外溶出曲線相似。

4 討論

奧利司他熔點(diǎn)較低，壓片過(guò)程中易出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，除了增加輔料用量、控制環(huán)境溫濕度、控制原輔料水分外，本實(shí)驗(yàn)中硬脂酸鎂的用量遠(yuǎn)大于常規(guī)用量(1%以內(nèi))，很好地解決了粘沖問(wèn)題。體外溶出度試驗(yàn)對(duì)固體制劑的有著極其重要的意義，溶出曲線的測(cè)試已成為評(píng)價(jià)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種科學(xué)手段與方法。本實(shí)驗(yàn)制備的奧利司他片及原研膠囊體外溶出曲線相似，進(jìn)一步表明了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量與原研制劑具有一定的相似性，對(duì)后續(xù)的臨床研究具有指導(dǎo)意義。

［1］齊紹康，袁捷.新型抗肥胖藥奧利司他［J］.中國(guó)新藥雜志，2001，10(6):423 －425.

［2］陳應(yīng)蘭，王國(guó)村.新型抗肥胖藥奧利司他的藥理及臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)藥房，2001，12(3):184 －186.

［3］謝沐風(fēng).溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(4):308 －311.

［4］張啟明，謝沐風(fēng)，寧保明，等.采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(12):946 －955.

［5］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2010年版(二部)［S］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.