王昊蘇，朱亦龍，吳飛，王德才

南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009

鹽酸氯卡色林消旋體的合成工藝改進(jìn)

王昊蘇，朱亦龍，吳飛，王德才*

南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009

改進(jìn)鹽酸氯卡色林消旋體的合成工藝，以對(duì)氯苯乙腈為起始原料，經(jīng)還原得到中間體對(duì)氯苯乙胺，與2-氯丙酰氯反應(yīng)，再經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)成環(huán)，然后使用硼氫化鈉、三氯化鋁還原體系還原酰胺，最后成鹽，得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率達(dá)25.0%。

鹽酸氯卡色林消旋體；合成；減肥藥

鹽酸氯卡色林（lorcaserin hydrochloride），是一種5HT2c受體結(jié)合劑，化學(xué)名（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜艸卓鹽酸鹽，由瑞士Arena制藥公司生產(chǎn)，作為針對(duì)在肥胖成年患者當(dāng)中低卡熱量飲食和增加體育運(yùn)動(dòng)的一種減肥補(bǔ)充品，是13年來(lái)美國(guó)FDA首獲批準(zhǔn)的減肥新藥。主要作用于大腦受體，阻斷大腦中樞神經(jīng)的食欲訊號(hào)，達(dá)到控制食欲的效果。

文獻(xiàn)[1-4]報(bào)道了4條主要用于合成鹽酸氯卡色林消旋體的路線：（1）以對(duì)氯苯乙胺為起始原料，與2-氯丙酰氯反應(yīng)，再經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)成環(huán)，還原酰胺，最后成鹽[1]；（2）以對(duì)氯苯乙酸為起始原料，與異丙醇胺縮合，再還原酰胺，氯化，然后經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)成環(huán)，最后成鹽[2]；（3）以對(duì)氯苯乙醇為起始原料，經(jīng)溴化，與2-羥基丙胺反應(yīng)，氯化，再經(jīng)傅克烷基化成環(huán)，最后成鹽[3]；（4）以對(duì)氯苯乙酸酯為起始原料，與2-羥基丙胺反應(yīng)，經(jīng)氯化，還原酰胺，再經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)成環(huán)，最后成鹽[4]。

本文參考文獻(xiàn)[1]，對(duì)合成路線做了改進(jìn)（見(jiàn)圖1）：以價(jià)格低廉、易得的對(duì)氯苯乙腈為起始原料，經(jīng)還原得到對(duì)氯苯乙胺，與2-氯丙酰氯反應(yīng)，再經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)成環(huán)，然后使用硼氫化鈉、三氯化鋁還原體系替代硼烷還原酰胺，最后成鹽制得鹽酸氯卡色林消旋體。獲得了較好的結(jié)果，總收率為25.0%。

1 儀器與試劑

圖1 鹽酸氯卡色林消旋體的合成路線

TD6001電子天平（天津天馬儀器廠）；YRT-3熔點(diǎn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；SGW-1型自動(dòng)旋光儀（滬制01040048）；Agilent 6520 Accurate-Mass Q-TQF LC/MS。

對(duì)氯苯乙腈（純度98%）、2-氯丙酰氯（純度98%）均購(gòu)自北京偶合科技有限公司；其余試劑均為市售國(guó)產(chǎn)分析純。

2 合成方法

2.1 對(duì)氯苯乙胺（2）

將2000 mL三頸瓶置于低溫反應(yīng)?。?10℃）中，往三頸瓶中加入化合物1（75.8 g，0.5 mol）、1000 mL無(wú)水THF、硼氫化鈉（75.7 g，2 mol）、無(wú)水三氯化鋁（66.7 g，0.5 mol），氮?dú)獗Ｗo(hù)，-10℃攪拌1 h，然后升至室溫，繼續(xù)攪拌1 h，油浴緩慢升溫至65℃，反應(yīng)10 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)液至室溫，冰浴條件下淬滅反應(yīng)，旋蒸，冰浴條件下緩慢滴加3 mol·L-1的鹽酸，將pH調(diào)至3，用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留水相，冰浴條件下在水相中緩慢滴加3 mol·L-1的NaOH溶液,將pH調(diào)至11，乙酸乙酯萃取，旋干得微黃色透明油狀物58.4 g，產(chǎn)率為75.1%。

2.2 2-（4-氯苯基）乙基-N-2-氯丙酰胺（3）

1000 mL三頸瓶中加入化合物2（58.4 g，0.375 mol）、三乙胺（38.0 g，0.375 mol）、400 mL乙腈，將2-氯丙酰氯（47.7 g，0.375 mol）溶于300 mL乙腈于500 mL恒壓滴液漏斗中，低溫反應(yīng)浴（-15℃）緩慢滴加，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，室溫?cái)嚢? h，旋蒸。用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，旋干，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，得到淡黃色粗品，乙酸乙酯-石油醚（2∶1）重結(jié)晶，得到79.1 g白色透明晶體，mp 77～78℃，產(chǎn)率為85.6%（文獻(xiàn)[1]產(chǎn)率85%）。

2.3 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜艸卓-2-酮（4）

將化合物3（49.7g，0.2mol）和無(wú)水三氯化鋁（53.8 g，0.4 mol）加入1000 mL茄形瓶于油浴中，130℃加熱反應(yīng)，TLC檢測(cè)，5 h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用300 mL乙酸乙酯和300 mL水將反應(yīng)淬滅并分液，保留有機(jī)相，旋干得黃褐色固體粗品，用乙酸乙酯-石油醚（4∶1）重結(jié)晶得到米色固體25.3 g，mp 140～141℃，產(chǎn)率為59.8%（文獻(xiàn)[1]產(chǎn)率54%）。

2.4 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜艸卓（5）

將1000 mL三頸瓶置于低溫反應(yīng)?。?10℃）中，將化合物4（21.0 g，0.1 mol）、600 mL無(wú)水THF、硼氫化鈉（11.4 g，0.3 mol）、無(wú)水三氯化鋁（11.4 g，0.1 mol）加入三頸瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-10℃攪拌1 h，然后將三頸瓶取出，室溫?cái)嚢? h，緩慢升溫至65℃，反應(yīng)6 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)液至室溫，冰浴條件下淬滅反應(yīng)，旋蒸，冰浴條件下緩慢滴加3 mol·L-1的鹽酸，將pH調(diào)至3，用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留水相，冰浴條件下在水相中緩慢滴加3 mol·L-1的NaOH溶液，將pH調(diào)至11，乙酸乙酯萃取，旋干得微黃色透明油狀物13.8g，產(chǎn)率為70.4%。

2.5 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽（6）

將化合物5（10 g，0.06 mol）溶于20 mL甲醇，再溶于200 mL乙醚于500 mL三頸瓶中，冰浴條件下通入干燥的HCl氣體，劇烈攪拌，析出白色固體，抽濾，得到10.2 g白色固體，mp 198～199℃，產(chǎn)率為92.3%。比旋光度=+0.001°（C=2，CH3OH）。1HNMR（300 MHz，CDCl3）δ：10.10（br s，1H，·HCl），9.82（br s，1H，-NH），7.19～6.98（m，3H，Ar-H），3.53～3.51（m，2H，-CH2），3.40（m，2H，-CH2），2.97（d，J= 11.2 Hz，2H，-CH2），2.82（s，1H，-CH），1.43（d，J=6.7 Hz，3H，-CH3）；MS（ESI+）：196.0875[M+H]+，與分子式C11H14ClN相符，HRMS計(jì)算值:196.0888[M+H]+。

3 討論

在參考專利文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)鹽酸氯卡色林消旋體的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，以對(duì)氯苯乙腈為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)制得鹽酸氯卡色林消旋體，總收率為25.0%。改進(jìn)后的工藝路線以價(jià)格低廉、易得的對(duì)氯苯乙腈為起始原料，還原得到非常規(guī)化工原料對(duì)氯苯乙胺，大大降低了生產(chǎn)成本；使用硼氫化鈉、三氯化鋁還原體系替代了硼烷還原酰胺，使反應(yīng)條件趨于溫和，安全可靠，后處理簡(jiǎn)單。

[1] Aytes S,Sengupta D,Smith B,et al.Processes for preparing 3-benzazepines:WO,2005019179[P].2005-03-03.

[2] Gharbaoui T,Tandel SK,Carlos M,et al.Processes for preparing(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepineandintermediatesthereof:WO, 2008070111[P].2008-06-12.

[3] Ulrich W,Frank P,Christoph S,et al.Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto:US,20090143576[P].2009-06-04.

[4] 汪迅，李勇剛，呂興紅，等.氯卡色林鹽酸鹽的制備方法：CN，103333111[P].2013-10-02.

Improvement the Synthesis Process of Lorcaserin Hydrochloride Racemate

WANG Hao-su,ZHU Yi-long,WU Fei,WANG De-cai*
School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing 210009,China

This study is to synthesize lorcaserin hydrochloride racemate and improve the process.The 4-chlorophenethylamine was synthesized from 4-chlorobenzyl cyanide by reduction,and then it was reacted with 2-chloropropionyl chloride,through cyclization,reduction by sodium borohydride and aluminum chloride, finally through salt formation,to form lorcaserin hydrochloride racemate,with an overall yield of 25.0%.

Lorcaserin hydrochloride racemate;Synthesis;Antiobesity agent

R914.5

A

1673-7806（2014）03-237-02

王昊蘇，男，碩士生 E-mail:whs_1989@163.com

*通訊作者 王德才，男，教授 E-mail:dcwang998@126.com

2014-01-16

2014-03-06