摘要：Ⅰ型糖尿病是一種遭受免疫系統(tǒng)攻擊并殺死全部胰島β細胞的自身免疫疾病，它的臨床表現(xiàn)有很多，但是仍然不知道此病的發(fā)病機制。在本文中，作者試圖采取兩種方法來詮釋Ⅰ型糖尿病。一種是從編碼免疫調(diào)節(jié)所需蛋白質(zhì)抗原這種基因來切入，另一種是采用控制細胞表面人類白細胞抗原表達的這種基因來切入。Ⅰ型糖尿病易發(fā)生酮癥酸中毒，需依賴外源性胰島素來維持生命。其主要癥狀是血糖急速升高。臨床表現(xiàn)有很多，一般主要為多食、多飲、多尿、消瘦，這不僅響患者的生命和生活質(zhì)量，對其生命有重大的危險。本綜述以生活中一些典型例子為研究對象，向大家介紹一下Ⅰ型糖尿病病理的研究，以其基因方面的最新進展。

關鍵詞：Ⅰ型糖尿病；病理；人類白細胞抗原；蛋白酪氨酸磷酸化酶

在我國，糖尿病是一種非常嚴重的威脅人類生命安全的疾病，而且其發(fā)病率日益增加。目前，糖尿病分為兩種：Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病是一種遭受免疫系統(tǒng)攻擊并殺死全部胰島β細胞的自身免疫疾病，它的臨床表現(xiàn)有很多，其病因不明確，通常認為導致免疫系統(tǒng)攻擊并殺死胰島β細胞，導致缺乏體內(nèi)的胰島素使得成為糖尿病。由于復雜的致病原因、困難的病理研究，Ⅰ型糖尿病的研究進展一直較為緩慢。Ⅰ型糖尿病定義為：病因不明，缺乏自身免疫證據(jù)，傾向發(fā)生酮癥酸中毒[1]。其臨床表現(xiàn)極具異質(zhì)性，按是否暴發(fā)起病可分為暴發(fā)型和非暴發(fā)型2個亞型。目前研究的熱點就是Ⅰ型糖尿病的病因。臨床上一般采取用注射胰島素的方式來對Ⅰ型糖尿病患者進行主要的治療。由于需要帶著胰島素注射液而且是在患者皮下注射，給患者生活上帶來了很多的不變，此外，皮下注射胰島素的治療對患者的血糖還有一定的不穩(wěn)定性，因此很難避免一些慢性合并癥的并發(fā)[2]。

1 Ⅰ型糖尿病基因因素病理研究

全基因組關聯(lián)分析(GWAS)在大約2005年的時候提出了Ⅰ型糖尿病基因，目前這種基因已經(jīng)成為一種很重要的病理基因研究方向。目前，有大約10多種的基因座被專家發(fā)現(xiàn)與Ⅰ型糖尿病有直接關系。

1.1控制白細胞抗原（HLA）的表達Ⅰ型糖尿病的患者體內(nèi) T、B 細胞非?；钴S，在治療的后期還會產(chǎn)生針對胰島素的抗體，從而導致胰島β細胞死亡。這與目前發(fā)現(xiàn)的一些與Ⅰ型糖尿病相類似的基因在編碼上都出現(xiàn)了抗原呈遞細胞蛋白，且主要集中編碼HLA－DR 和DQ 兩種細胞表面受體蛋白。因為DR 和DQ 兩者極為相似，故僅用HLA－DQ闡述兩者致病原理。HLA－DQ 蛋白的四級結構是α、β兩條蛋白以非共價鍵結合構成的雙體蛋白。它作為自身或外界抗原細胞的表面受體，將抗原的部分多肽呈現(xiàn)到細胞表面，并與CD4+T 細胞(輔助T 細胞)的表面受體結合，激活并促進免疫細胞的分化。CD4+T 細胞被激活后，β細胞也開始分化增殖，從而帶動整個免疫系統(tǒng)工作。HLA－DQ 的α亞基由基因座DQA1 編碼，β亞基由DQB1 編碼[3]。HLA－DR 則更為復雜。它由基因座DRA 編碼α亞基，由四個基因座同時控制β亞基則。這四個基因座中，最多有三個會出現(xiàn)在同一個體中，而同一條染色體不會超過兩個。其中的DRB1 基因座較為普遍，可以編碼大量功能不同的基因(HLA－DR1 ～DR17)，而DRB3 編碼HLA－DR52，并與特定的DRB1 相關聯(lián)。目前已經(jīng)找到的與Ⅰ型糖尿病關聯(lián)的人類淋巴球組織抗原復合體，即人類白細胞抗原復合體，這種復合體正好是符合人體的整體基因的，而且還出現(xiàn)在了歐洲居民和歐洲移民到美洲的居民身上，這與一些Ⅰ型糖尿病的人類分布基本一致[4]。

1.2 編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白如今得知的編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白的基因大多與自體的免疫疾病有關。下面介紹一下PTPN22蛋白質(zhì)相關的R620W基因。激活與免疫細胞相關的細胞表面受體的過程往往與受體中酪氨酸的磷酸化造成的細胞信號通路協(xié)同作用?；颊咴诨蚪慌浜?，體內(nèi)蛋白酪氨酸激酶就會迅速的增加，并且激活了在磷酸基團的一些活性基，因此改變了現(xiàn)實細胞的結構和功能，調(diào)節(jié)了T、B 這兩種更活躍細胞的迅速分化。不過蛋白酪氨酸磷酸化酶有著相反的作用。在通常的情況下，它用來激活淋巴細胞以此來降低蛋白酪氨酸激酶的增加[5]。而PTPN22 是一種蛋白酪氨酸磷酸化酶，它的性質(zhì)是非受體的酸化酶，它不僅存在于樹突狀細胞的細胞質(zhì)當中，有的時候還存在于普通免疫細胞中，它的主要功能是與一種酪氨酸激酶進行協(xié)同作用，從而發(fā)生效果來抑制淋巴細胞被激活。如果在T細胞內(nèi)PTPN22 發(fā)生活性消失的話，那么就會導致殘留的T細胞抗原受體誘發(fā)酪氨酸磷，從而酸化。很多的Ⅰ型糖尿病患者在一些情況下與正常人是很不一樣的，Ⅰ型糖尿病患者體內(nèi)的PTPN22 會突變出多形核苷酸，這會導致基因座R620W上的精氨酸變異因而去取代原本的色氨酸。不過，在研究者研究R620W 突變的時候，實驗結果中卻出現(xiàn)了與預知結果不一樣的情況[6]。①普通人的基因突變與R620W 基因突變者進行對比，普通人的身體里PTPN22參與協(xié)同作用的淋巴細胞少。②擁有與R620W 等效基因的普通人體內(nèi)有激增的T、B 細胞，大大增強了樹突狀細胞的功能。

目前，國際上并沒有建立一些模型來解釋這些現(xiàn)象。所以，我們并不能下定論來確定PTPN22 和其編碼基因有一定的聯(lián)系，也不能確定這些基因與Ⅰ型糖尿病有著直接聯(lián)系。但由于GWAS 是一種常用的統(tǒng)計方法，所以，如果患者出現(xiàn)了蛋白質(zhì)功能紊亂的情況，也不能確診此患者患了糖尿病。

2 環(huán)境與病毒因素病理研究

一些醫(yī)學專家提出Ⅰ型糖尿病很可能是由病毒激發(fā)的自體免疫疾病。由于胰島 β 細胞被病毒感染，T 細胞才會大規(guī)模殺死它們。這種理論于上世紀末提出并引起廣泛討論，卻幾乎沒有任何進展。

3 討論

目前對I型糖尿病的病因和發(fā)病機制仍然缺乏認識，由于許多研究是與時俱進、不斷改進的，其研究方案的差異也較大，所以結果評估也存在著相應的差異。我們并不知道我們現(xiàn)在所認識的自身抗原是否是準確的。如果對患者采用一、二級的干預手段，那么會對患者的要求更多，其中，安全性的要求將會更大，預防的歷程也會適當?shù)难娱L，所花費的隨之而然的也加大。所以我們只能采取三級防御才能最適合糖尿病患者。不過，三級防御也有一些缺點，那就是胰島β細胞功能終末期在三級防御的時候會出現(xiàn)干預效果較差的現(xiàn)象[7]。所以，目前我們需要更為準確的預測糖尿病發(fā)病的方法，只有這樣，我們才能更好的來評價免疫手段的優(yōu)劣。就目前的研究成果來看，GWAS技術統(tǒng)治著大部分的基因關聯(lián)，但是這種統(tǒng)計的方法有很多的弊端，①就是不能讓專家們看清具體的病理機制，②就是很難發(fā)現(xiàn)新的治療糖尿病的藥物。不過有利必有弊，GWAS的優(yōu)點也很多，最重要的就它將其他自體免疫疾病與本身獨立的Ⅰ型糖尿病重新聯(lián)系起來，構成了一個不可分割的整體。CD28是抗原誘導T細胞增殖和分泌細胞因子所必需的，它能促進CD4+T細胞的增殖，并上調(diào)靶細胞表達抗凋亡基因，阻斷激活T細胞的激活誘導死亡(AIcD)發(fā)生：有助于自身反應T細胞的增殖。如果能在諸多種自體免疫疾病里排除異處，尋找到類似共有的機理，之前的劣勢便會成為優(yōu)勢。現(xiàn)在來看，Ⅰ型糖尿病的研究遇到了困難，相信會有一些優(yōu)秀的醫(yī)學專家研究出一些新的理論、新的指導思想和全新的方法來治療糖尿病，如果這樣將會推動人體的免疫學，讓其走出困境。

4結論

目前國際上任然沒有統(tǒng)一的標準來確診Ⅰ型糖尿病。結合WHO糖尿病專家委員會的分型標準，率先提出我國1型糖尿病的診斷程序和診斷要點。其中胰島自身抗體陰性范疇有三種為陰性，分別為 GADA，IA-2A 和 IAA 三種胰島素。由于檢測技術發(fā)展的限制，一些新型的胰島自身抗體檢測技術當時并未建立。因此，治療Ⅰ型糖尿病患者的三種胰島素IA-2A、GADA、IAA，我們選擇均為陰性。由于在糖尿病發(fā)病初期，胰島自身抗體陽性檢出率最高，所以，新發(fā)糖尿病是我們選擇的研究對象。同時，選取研究對象時應注重對已出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜、周圍神經(jīng)、腎臟等慢性并發(fā)癥患者的排除，以防止誤將2型糖尿病納入研究對象。

參考文獻：

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[7]黃干，周智廣，王建平，等.蛋白酪氨酸憐酸酶自身抗體放射配體檢測法的建立與臨床應用[J].中國糖尿病雜志，2011，12(001):18-22.編輯/許言