摘要：硫胺素作為轉(zhuǎn)酮醇酶，丙酮酸脫氫酶和α酮戊二酸脫氫酶的輔酶，在體內(nèi)糖代謝起著最基本的作用，在糖尿病患者體內(nèi)硫胺素水平和硫胺素依賴酶活性減低。有研究證明硫胺素及其衍生物可以防治高血糖的損害，降低尿微量白蛋白。補(bǔ)充硫胺素對(duì)糖尿病腎病早期有重要的作用。

關(guān)鍵詞：硫胺素；糖尿病腎??；尿微量白蛋白

糖尿病腎病DN是糖尿病微血管病變的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎病發(fā)生的主要原因之一。目前除了ACEI、ARB及少量抗氧化劑，對(duì)于DN目前尚無特效治療方法，故預(yù)防其發(fā)生發(fā)展尤為重要。實(shí)強(qiáng)化降糖治療可以延緩遠(yuǎn)期微血管并發(fā)癥的發(fā)展，但是其發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。近年來硫胺素與DM的關(guān)系廣受關(guān)注，在此總結(jié)硫胺素與DN之間的關(guān)系。

1硫胺素在體內(nèi)的代謝及檢測(cè)

硫胺素是水溶性的維生素，在人體內(nèi)的存在形式為游離硫胺素和硫胺素的衍生物-單磷酸鹽硫胺素（TMP）、焦磷酸硫胺素（TPP）和三磷酸硫胺素（TTP）。其中最重要的是TPP，約占硫胺素總量的90%。硫胺素體內(nèi)不能合成，必須由外源攝取，高濃度時(shí)為被動(dòng)擴(kuò)散，低濃度時(shí)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[1]，由載體介導(dǎo)通過硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（THTR-1）和硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（THTR-2）分布到全身及組織，在焦磷酸硫胺素激酶（TPPK）的作用下轉(zhuǎn)變成TPP。生物半衰期為9~18d，參與體內(nèi)的代謝后由尿液排出，少量隨汗液排出。

傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室是通過檢測(cè)紅細(xì)胞硫胺素轉(zhuǎn)酮醇酶活性（TPP效應(yīng)）或檢測(cè)血中或尿中排泄的硫胺素評(píng)估，但受多種因素的影響，且缺乏統(tǒng)一參考范圍。近年來采用高效液相色譜法（HPLC）直接測(cè)定組織或體液中硫胺素含量的方法國(guó)外廣泛應(yīng)用[2]。

2硫胺素與DM之間的關(guān)系

2.1遺傳與營(yíng)養(yǎng)因素DM遺傳基礎(chǔ)為染色體1q23.3上的SLC19A2基因突變，該基因編碼高度相關(guān)的硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤的硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)和硫胺素缺乏。硫胺素是轉(zhuǎn)酮醇酶（TK）、丙酮酸脫氫酶（PDH）、α-同戊二酸脫氫酶（α-GDH）的輔酶，這些酶是參與糖代謝的重要酶，在細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝增加檸檬酸循環(huán)起著最基礎(chǔ)的作用。硫胺素?cái)z入不足、機(jī)體吸收利用障礙及各種原因引起的需要增加等均可能引起硫胺素缺乏。硫胺素作為輔因子調(diào)節(jié)編碼酶基因表達(dá)，硫胺素缺乏降低轉(zhuǎn)酮醇酶和丙酮酸脫氫酶的mRNA水平[3]。

2.2高血糖對(duì)硫胺素的影響早期文獻(xiàn)報(bào)道健康志愿者在高糖狀態(tài)下（如高糖飲食，DM，懷孕期）發(fā)現(xiàn)有36%~47%的人硫胺素缺乏[4]。有研究顯示與正常人相比，T1DM和T2DM中硫胺素水平分別下降了76%和75%[5]。硫胺素在腎小球近端小管重吸收，在DM患者中可能因?yàn)榻诵」軆?nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)損害和代謝功能紊亂而引起硫胺素重吸收減少，同時(shí)尿量增多導(dǎo)致硫胺素排泄增加。實(shí)驗(yàn)證明鏈脲霉素（STZ）誘導(dǎo)的DM大鼠血漿硫胺素水平較正常對(duì)照組明顯降低，前者硫胺素的清除率是后者的8倍，與腎小管重吸收硫胺素減少相關(guān)[6]。

2.3硫胺素在DM中的作用近期臨床研究發(fā)現(xiàn)DM患者血漿硫胺素低于正常下限值，在DM患者中存在大范圍的硫胺素缺乏。硫胺素含量較高的高纖維食物飲食能夠降低餐后血糖，其可能原因之一是高纖維食物吸收代謝緩慢，其次也可能應(yīng)為硫胺素含量較高有利于胰島素的合成與分泌。胰腺含有高水平的硫胺素，硫胺素缺乏導(dǎo)致胰島素的合成和分泌受損，大鼠試驗(yàn)顯示低硫胺素飲食引起胰島素分泌減少14%并且減少葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。

3硫胺素與DN的關(guān)系

3.1 DN的發(fā)病機(jī)制糖尿病腎病是DM常見的并發(fā)癥，其特征是蛋白尿的發(fā)生發(fā)展并形成終末期腎病。DN最早期的表現(xiàn)是血流動(dòng)力學(xué)的異常，腎小球?yàn)V過率的升高及輕微的血流速度的增加是其特征性改變。DN早期的高濾過及腎小球高濾過壓是高血糖介導(dǎo)的微動(dòng)脈阻力變化的結(jié)果。高血糖導(dǎo)致血管基底膜的增厚和細(xì)胞外基質(zhì)沉積是DM機(jī)體幾乎所有組織的一種早期結(jié)構(gòu)異常。

公認(rèn)的DM并發(fā)癥機(jī)制有四個(gè)不同的生化途徑，增加多元醇通路，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs)的形成，激活蛋白激酶C（PKC）和己糖氨通路。DM高血糖濃度引起磷酸丙糖積累是導(dǎo)致DN發(fā)生發(fā)展的生化功能紊亂的扳機(jī)，磷酸丙糖的積累增加甘油二酯從頭合成和PKC活性、氧化應(yīng)急及線粒體功能紊亂，伴隨氨基己糖途徑的激活，丙酮醛的積累和AGEs的形成，AGEs的形成是DM微血管并發(fā)癥公認(rèn)的危險(xiǎn)因子。細(xì)胞內(nèi)AGEs的形成可改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，腎小球的AGEs可誘發(fā)腎小球漿膜膠原分子的過度鉸鏈，在DN早期能導(dǎo)致系膜擴(kuò)張和腎小球硬化，加速DN的發(fā)展。有資料表明血漿AGEs水平與DM的血管病變的嚴(yán)重程度是相關(guān)的。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致生物大分子的氧化損傷，活性氧可以通過激活PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)致各種病理生理過程。PKC可以引起血流動(dòng)力學(xué)異常、血管通透性增加及細(xì)胞外基質(zhì)沉積。己糖氨通路是機(jī)體正常的糖代謝途徑之一，但其病理性活化干擾了胰島素促進(jìn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT-4）轉(zhuǎn)位，抑制了細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，在DM及其并發(fā)癥中扮演了重要角色。

3.2硫胺素缺乏的原因DM臨床研究顯示，DM患者較正常對(duì)照組血漿硫胺素和硫胺素單磷酸鹽有明顯降低，而且與尿蛋白量呈負(fù)相關(guān)[8]，尿硫胺素水平DM組高于正常組。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明DM患者硫胺素的代謝清除被干擾，腎臟組織特異性的硫胺素減少。DM患者硫胺素缺乏的機(jī)制尚不完全清楚，多集中于DM患者存在組織中硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常表達(dá) 。研究發(fā)現(xiàn)DM患者與正常人相比紅細(xì)胞和單核細(xì)胞上的THTR1表達(dá)增加，而腎小管上皮細(xì)胞則不同THTR1的表達(dá)減少[9]，硫胺素的重吸收發(fā)生在近球小管由THTR-1和THTR-2介導(dǎo)。動(dòng)物試驗(yàn)顯示DM鼠腎小管上皮細(xì)胞對(duì)硫胺素的重吸收功能受損，尿量增多，尿中硫胺素含量增多。高糖條件下腎小球氨基己糖信號(hào)途徑增加可能會(huì)阻止THTR-1和THTR-2基因編碼及蛋白表達(dá)。臨床研究也顯示DM患者硫胺素的腎臟清除率和排泄分?jǐn)?shù)增加并與近端腎小管的重吸收受損有關(guān)，因此硫胺素缺乏可能是腎小管受損的早期標(biāo)志。

3.3大劑量硫胺素對(duì)DN的作用DM患者在持續(xù)高血糖狀態(tài)下體內(nèi)活性氧自由基產(chǎn)生增多。近年研究發(fā)現(xiàn)氧自由基產(chǎn)生過多對(duì)DM腎小管病變起著重要作用，近端小管上皮細(xì)胞是氧自由基損傷的主要靶細(xì)胞。硫胺素能夠降低多元醇代謝途徑的關(guān)鍵酶醛糖還原酶（AR） mRNA的表達(dá)活性，山梨醇濃度，同時(shí)在人內(nèi)皮細(xì)胞中增加轉(zhuǎn)酮醇酶的表達(dá)活性。在DM實(shí)驗(yàn)，補(bǔ)充大劑量的硫胺素能夠阻止蛋白糖化、氧化和硝化產(chǎn)物的組織積累并增加尿排泄[11]，增加腎小球轉(zhuǎn)酮醇酶的表達(dá)，抑制高糖狀態(tài)下生化功能紊亂途徑，降低PKC活性、蛋白非酶糖化和氧化應(yīng)激[12]。在DM鼠模型，大劑量的硫胺素能夠強(qiáng)烈抑制微量蛋白尿的發(fā)展，同時(shí)降低PKC的活性，蛋白糖基化，和氧化應(yīng)急。硫胺素的補(bǔ)充能夠阻止并逆轉(zhuǎn)早期DN，逆轉(zhuǎn)蛋白尿的增加。

尿微量白蛋白檢測(cè)是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的DM早期腎病診斷的最佳生物指標(biāo)。 尿白蛋白增加不僅反映了腎小球功能受損，也反映了腎小管重吸收功能受損。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示大劑量的硫胺素治療能夠增加腎小球轉(zhuǎn)酮醇酶的表達(dá)，增加磷酸丙糖的轉(zhuǎn)化，并且強(qiáng)烈抑制尿微量白蛋白的發(fā)展，抑制AGE的積累從而阻止初期DN[11]。硫胺素能夠促進(jìn)DM患者血管內(nèi)皮舒張，在2型DM患者每日攝入硫胺素對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平循環(huán)和血管內(nèi)皮功能有積極作用[13]。Riaz S等研究顯示，2型DM患者在接受6個(gè)月的大劑量硫胺素治療后尿白蛋白水平減少34%。

據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，從微量蛋白尿發(fā)展至臨床蛋白尿病程平均為9年，在明顯蛋白尿出現(xiàn)之前適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療仍能逆轉(zhuǎn)白蛋白尿和DN的進(jìn)展。硫胺素對(duì)機(jī)體的代謝具有重要的作用，可以減少尿蛋白的排泄，延緩DN的發(fā)生發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]Smithline HA，Donnino M，Greenblatt DJ.pharmacokinetics of high-dose oral thiamine hydrochloride in healthy subjects[J].BMC Clin Pharmacol，2012，12:4.

[2]Lu J，F(xiàn)rank EL.Rapid HPLC measurement of thiamine and its phosphate esters in whole bloo5d[J].Clin Chem，2008，54(5):901-906.

[3]RodriguezMelendezR.Importanceofwater-soluble vitaminsasregulatoryfactorsofgeneticexpression[J].Rev Invest Clin，2002，54(1):77-83.

[4]WatsonJD， Dako DY. Erythrocyte transketolaseactivityinadultGhanaiansubjects[J].Clin ChimActa，1975，59(1):55-61.

[5]Thornalley PJ， Babaei-Jadidi R， Al Ali H， et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linkedtoa marker of vascular disease[J].Diabetologia，2007;50(10):2164-2170.

[6]Roya Babaei-Jadidi， Nikolaos Karachalias， Naila Ahmed， Prevention of Incipient Diabetic Nephropathy by High-Dose Thiamine and Benfotiamine[J].Diabetes，2003，52(8):2110-2120.

[7]Debski B， Kuryl T， Gralak MA， et al. Effect of inulin and oligofructose enrichment of the diet on rats suffering thiamine deficiency[J].J Anim Physiol Anim Nutr (Berl)，2011，95(3):335-342.

[8]Waheed P， Naveed AK， Ahmed T.Thiamine deficiency and its correlation with dyslipidaemia in diabetics with microalbuminuria[J].J Pak Med Assoc.2013 Mar;63(3):340-345.

[9]Larkin JR，Thornalley PJ.High glucose causes a decrease in expression of thiamine transporters in human proximal tubule epithelial cells in vitro[J].Diabetologia，2008，51(S1):S97-S97.

[10]Karachalias N， Babaei-Jadidi R， Rabbani N， et al. Increased protein damage in renal glomeruli， retina， nerve， plasma and urine and its prevention by thiamine andbenfotiamine therapy in a rat model of diabetes[J].Diabetologia，2010，53(7):1506-1516.

[11]Babaei-Jadidi R， Karachalias N，Ahmed N，et al.Preventionof incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine[J].Diabetes，2003，52(8):2110-2120.

[12]Wong CY， Qiuwaxi J， Chen H， et al. Daily intake of thiamine correlates with the circulating level of endothelial progenitor cells and the endothelial function in patients with type II diabetes[J].Mol Nutr Food Res，2008，52(12):1421-1427.

[13]Riaz S， Skinner V， Srai SK. Effect of high dose thiamine on the levels of urinary protein biomarkers in diabetes mellitus type 2[J].J Pharm Biomed Anal，2011，54(4):817-825.

編輯/哈濤