尼莫地平（ NMP） 為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，由德國拜爾（Bayer）公司研制上市，目前我國有十幾個(gè)廠家生產(chǎn)。因其易滲透血腦屏障，具有選擇性擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量[1]，顯著逆轉(zhuǎn)基底動(dòng)脈和脊髓前動(dòng)脈痙攣的作用，對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH） 引起的血管痙攣，尼莫地平是唯一可有效降低缺血性功能障礙發(fā)病率和死亡率的治療藥物[2，3]。臨床上用于治療高血壓、中風(fēng)、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血及其它腦出血疾病，是目前腦血管治療的首選藥物，特別對(duì)老年性癡呆具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。尼莫地平軟膠囊是由南通華山藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的化學(xué)6類新藥，為了更好地控制該藥品的質(zhì)量，保證臨床用藥的安全性、有效性，并為有效期提供依據(jù)，參考2005年版《中國藥典》二部附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則[4]和尼莫地平軟膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其該制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行全面考查。

1 儀器與試藥

LC-20A高效液相色譜儀，LC-solution色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)，島津中國；色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（ 250 mm × 4. 6 mm， 5 μm）；SHH-150SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，重慶市永生試驗(yàn)儀器廠；BP211D電子天平，賽多利斯天平有限公司；ZRS-SG溶出儀，天津大學(xué)儀器廠。

尼莫地平對(duì)照品購自中國藥品生物制品檢定所、尼莫地平軟膠囊（市售包裝，批號(hào)： 041121、041123、041125） 南通華山藥業(yè)有限公司；乙睛為色譜純（美國天地公司） ；水為超純水；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（ 250 mm × 4. 6 mm， 5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（70 ： 30 ） ；檢測(cè)波長：237 nm；流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣量： 20 μL。在此色譜條件下，理論塔板數(shù)按尼莫地平峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，色譜圖見圖1。

2.1.2 測(cè)定法[5] 避光操作，取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于尼莫地平20 mg），置100 mL量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲30 min使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取尼莫地平對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋成每1 mL中約含20 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。分別精密取供試品溶液和對(duì)照品溶液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中C21H26N2O7。

2.2 有關(guān)物質(zhì)[6] 避光操作，取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于尼莫地平10 mg），置100 mL容量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲30 min使溶解，放至室溫，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取上述溶液l mL置100 mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件精密量取對(duì)照溶液20 μL，注人液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰為滿量程的10%～20%；再精密量取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積之和，不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（2.0%）。

2.3 溶出度 避光操作，取本品，照溶出度測(cè)定法（中國藥典2005年版二部附錄XC第二法）， 以0.1 mol/L的鹽酸900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/min，依法操作，經(jīng)1 h時(shí)，取溶液10 mL，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL置10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液。另取對(duì)照品適量用50%甲醇0.1 mol/L的鹽酸水溶液超聲30 min溶解后，加50%甲醇0.1 mol/L的鹽酸水溶液制成每1 mL中約含10 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2005版二部附錄ⅣA），在360 nm的波長處測(cè)定吸光度，計(jì)算每粒的溶出量。限度為表示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.4 影響因素試驗(yàn)[7]

2.4.1 光照射試驗(yàn) 將本品去外包裝置燈檢臺(tái)下，光照強(qiáng)度為4000Lx，放置10d，分別于第5、10 d取樣分析，并于0d樣品比較，見表1。

2.4 2 高溫試驗(yàn) 將本品去外包裝，置40 ℃恒溫箱中，放置10d，分別于5、10d取樣分析，并與0d樣品比較，見表1。

2.4 3 高濕試驗(yàn) 取本品，除去包裝置恒濕（75%RH）恒溫（25 ℃）密閉器皿中，放置10d，于5、10d取樣分析，并與0d樣品比較，見表1。

表1表明，尼莫地平軟膠囊在光照和高溫條件下均比較穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)與0d相比無明顯變化，在高濕條件下連續(xù)放置10d，有沉淀析出，溶出度有所降低，其他各項(xiàng)指標(biāo)與0d相比無明顯差異，提示本品應(yīng)密閉保存。

2.5 加速試驗(yàn) 將本品按與上市包裝條件包裝好（批號(hào)： 041121、041123、041125），置裝有飽和氯化鈉溶液的干燥器中，放在40 ℃的恒溫箱中6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月取樣分析，并與0d樣品比較，見表2，表明加速試驗(yàn)6個(gè)月本品的性狀、含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯變化，各項(xiàng)指標(biāo)與0月相比基本一致。

2.6長期試驗(yàn) 將本品（批號(hào)：041121、041123、041125）按與上市包裝條件包裝好，于室溫下放置，分別于3、6、9、12、18、24、36個(gè)月取樣分析，并于0d的樣品比較，結(jié)果見表3，表明本品性狀、含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯變化，說明本品較穩(wěn)定，在自然條件下有效期可定為2年。見表3。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)利用HPLC技術(shù)結(jié)合化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理，采用中國藥典規(guī)定的方法，對(duì)影響尼莫地平軟膠囊穩(wěn)定性的相關(guān)因素進(jìn)行考察。試驗(yàn)結(jié)果表明建立的色譜條件穩(wěn)定、可行；本軟膠囊在4500 Lx光照度條件下放置比較穩(wěn)定；40 ℃下放置會(huì)使膠皮失水變硬，但性狀及有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯變化；75%RH濕度下放置，有沉淀析出，有關(guān)物質(zhì)未發(fā)生明顯變化，溶出度有所降低；表明本品密封置陰涼處保存。加速實(shí)6個(gè)月和長期試驗(yàn)結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均無改變，說明本品在具有外包裝情況下的穩(wěn)定性良好，為本制劑的生產(chǎn)，儲(chǔ)存和臨床使用提供了科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

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[2]Rivlin RS. Historical perspective on the use of garlic[J].J Nutr，2001，131（3）：951S.

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[4]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄199-201

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編輯/許言