摘要：目的 評(píng)價(jià)醒腦靜注射液治療小兒化膿性腦膜炎的臨床療效及藥物不良反應(yīng)。方法 研究對(duì)象為福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科住院治療的122例化膿性腦膜炎患兒，分成病例組59例、對(duì)照組63例，以總有效率、住院時(shí)間、熱退時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間、ADR發(fā)生率等為觀察指標(biāo)。采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 122例患兒中，治療顯效、有效病例113例，9例遺留癲癇及精神智能障礙等不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，無(wú)死亡病例。時(shí)間-效應(yīng)分析顯示兩組分別在住院時(shí)間、熱退時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間方面比較差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 醒腦靜注射液治療兒童化膿性腦膜炎可顯著縮短患兒發(fā)熱、驚厥持續(xù)天數(shù)，促進(jìn)患兒意識(shí)恢復(fù)，并減少患兒住院時(shí)間，是一種治療兒童化膿性腦膜炎安全、可靠的輔助藥物。

關(guān)鍵詞：醒腦靜注射液；化膿性腦膜炎；小兒；療效；ADR

醒腦靜注射液是一種新型水溶性靜脈注射液，臨床廣泛用于治療高熱、昏迷、腦血管病、顱腦外傷、腦炎、急性中毒及各種眩暈癥等[1-3]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)該藥物治療小兒化膿性腦膜炎的臨床研究較少報(bào)道，因此筆者擬對(duì)2008年3月～2013年3月在我院小兒內(nèi)科住院確診為化膿性腦膜炎的122例患兒通過(guò)隨機(jī)分組方法確立病例組和對(duì)照組進(jìn)行臨床資料分析，旨在客觀評(píng)價(jià)醒腦靜注射液治療小兒化膿性腦膜炎的臨床療效和藥物不良反應(yīng)（ADR）。

1資料與方法

1.1參照胡亞美主編《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版中的\"化膿性腦膜炎\"診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡<14歲，病程≤90d。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前病程>6w或住院天數(shù)<1w；既往有藥物過(guò)敏史或具有過(guò)敏體質(zhì)患兒；住院期間家屬中途放棄治療或要求轉(zhuǎn)外院的患兒；合并先天性免疫缺陷病、先天神經(jīng)系統(tǒng)解剖畸形、顱腦外傷或顱腦手術(shù)后患兒。

1.3一般資料 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院小兒內(nèi)科住院治療的122例化膿性腦膜炎患兒。依據(jù)入院后是否隨即使用醒腦靜注射液分為醒腦靜組和對(duì)照組，兩組患兒在年齡、性別及入院前病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.4方法 病原菌明確的患兒，參照細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗生素，病原菌未明時(shí)，根據(jù)所處地區(qū)、季節(jié)及患兒年齡估計(jì)化膿性腦膜炎的病原菌，盡可能選用敏感的抗生素足量應(yīng)用；兩組均予地塞米松、甘露醇脫水降顱壓及維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)對(duì)癥支持治療；醒腦靜組入院后在上述治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液靜脈輸液治療，劑量為0.3～0.5ml/（kg·d），療程≤2w。

1.5療效判定 顯效：癥狀和體征完全消失，腦脊液2次檢查完全正常，無(wú)并發(fā)癥與后遺癥者；有效：癥狀體征明顯緩解，腦脊液檢查接近正常，各種并發(fā)癥明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。無(wú)效：腦脊液檢查仍異常，癥狀和體征無(wú)緩解，遺留各種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；死亡?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6觀察項(xiàng)目 ①臨床療效；②住院時(shí)間、熱退時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間；③ADR發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將搜集的病例資料各項(xiàng)調(diào)查結(jié)果予以合理量化，錄入數(shù)據(jù)庫(kù)中，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。結(jié)果分別采用χ2檢驗(yàn)、Independent-Sample t檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法時(shí)間-效應(yīng)分析、Log-rank法等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 122例患兒中顯效或有效病例113例，9例遺留癲癇及精神智能障礙等不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，無(wú)死亡病例。醒腦靜組和對(duì)照組總有效率分別為93.22%（55/59）和92.06%（58/63），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2兩組時(shí)間-效應(yīng)分析（表1） 以患兒住院時(shí)間、住院后熱退時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間及意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間為變量，出院時(shí)轉(zhuǎn)歸為生存狀態(tài)變量，是否應(yīng)用醒腦靜注射液為分組變量，進(jìn)行時(shí)間-效應(yīng)分析，結(jié)果可見(jiàn)：醒腦靜組和對(duì)照組住院時(shí)間、熱退時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間和意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組ADR發(fā)生率比較 住院治療期間發(fā)生ADR的患兒有11例，其中皮疹4例（36.4%），面色潮紅3例（27.3%），畏冷寒戰(zhàn)2例（18.1%），腹瀉2例（18.1%），無(wú)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重ADR發(fā)生。醒腦靜組和對(duì)照組ADR發(fā)生率分別為10.2%（6/59）、7.9%（5/63），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.667）。在出現(xiàn)ADR癥狀時(shí)全部停用可疑藥物或減慢輸液速度，并對(duì)癥處理或相應(yīng)的治療后緩解，全部為好轉(zhuǎn)、痊愈，無(wú)后遺癥和死亡等。

3討論

目前國(guó)內(nèi)已有多篇文獻(xiàn)[5]報(bào)道醒腦靜注射液治療病毒性腦炎可顯著提高治愈好轉(zhuǎn)率，但本研究通過(guò)對(duì)照組與醒腦靜組對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液在輔助治療小兒化膿性腦膜炎的總體轉(zhuǎn)歸上未見(jiàn)明顯差異，可能與兩者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原學(xué)差別有關(guān)，病毒性腦炎除對(duì)癥治療外目前尚無(wú)特異治療方法，而細(xì)菌性感染的治療仍要強(qiáng)調(diào)有效抗生素及用藥時(shí)機(jī)的選擇。盡管如此，本研究通過(guò)時(shí)間-效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)醒腦靜組患兒在入院后熱退時(shí)間、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間、驚厥持續(xù)時(shí)間以及住院時(shí)間較對(duì)照組均明顯縮短（P<0.05），可見(jiàn)醒腦靜注射液治療小兒化膿性腦膜炎在改善臨床癥狀方面具有重要輔助作用。

急性感染性發(fā)熱的機(jī)制包括外生致熱源如細(xì)菌、病毒及支原體等，特別是內(nèi)毒素分子通過(guò)激活血液中的中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)使其產(chǎn)生和釋放內(nèi)源性致熱源白介素（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素等，通過(guò)血腦脊液屏障直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫調(diào)定點(diǎn)，使調(diào)定點(diǎn)上移，產(chǎn)生發(fā)熱；體溫升高時(shí)，興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)、氧自由基等釋放增加，增加全腦或局部的乳酸含量，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞的損害。醒腦靜注射液可減少內(nèi)源性致熱源及腦內(nèi) PGE、cAMP的合成與釋放從而達(dá)到退熱效果，改善意識(shí)障礙，有效縮短病程。

現(xiàn)代藥理研究證明，麝香的有效成分麝香酮和降麝香酮、郁金之茨烯和姜黃烯均有清除自由基的作用；冰片可提高腦細(xì)胞耐缺氧能力，其機(jī)制可能是通過(guò)影響腎上腺素受體活性，阻斷缺氧而造成的一系列腦損傷及有害化學(xué)成分的產(chǎn)生，延長(zhǎng)驚厥潛伏期，起鎮(zhèn)靜抗驚厥作用；通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，醒腦靜注射液靜脈輸注后，可以透過(guò)血腦屏障直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，抑制腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，保護(hù)腦缺血-再灌注損傷；可以抑制白細(xì)胞黏附、減輕趨化反應(yīng)、抑制溶酶體酶釋放，減輕腦水腫降低顱內(nèi)壓，故有較好的催醒作用，但與單純的中樞興奮劑不同，它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有雙向的調(diào)節(jié)作用，而不增加腦細(xì)胞代謝及氧耗；梔子具有脫水、利尿、降低腦水腫的作用，可與西藥脫水劑起協(xié)同作用，為醒腦靜注射液在輔助治療小兒化膿性腦膜炎中起促醒作用提供了科學(xué)依據(jù)。

盡管中藥注射劑在臨床應(yīng)用中具有獨(dú)特的療效，取得了令人矚目的成績(jī)，但隨著臨床用量及范圍的逐漸增加，我們不得不重視可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。本研究通過(guò)比較兩組ADR發(fā)生率情況，統(tǒng)計(jì)并無(wú)明顯差異，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。甑娜通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱2000年1月～2011年2月國(guó)內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊報(bào)道的有關(guān)醒腦靜注射液所致ADR的個(gè)案資料原始文獻(xiàn)，共計(jì)20例，其中有3例屬于超量應(yīng)用，3例無(wú)臨床適應(yīng)癥超范圍使用，2例超療程使用，無(wú)后遺癥及死亡病例。可見(jiàn)在臨床應(yīng)用此藥時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史及過(guò)敏史，掌握適應(yīng)范圍，嚴(yán)格控制劑量及療程，在用藥過(guò)程中要特別加強(qiáng)注意，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并根據(jù)情況及時(shí)處理，以免造成嚴(yán)重后果。

綜上所述，醒腦靜注射液治療兒童化膿性腦膜炎可顯著縮短患兒發(fā)熱、驚厥持續(xù)天數(shù)，促進(jìn)患兒意識(shí)恢復(fù)，并減少患兒住院時(shí)間，與常規(guī)治療組相比較ADR發(fā)生率無(wú)明顯增加，因此醒腦靜注射液可以作為一種治療兒童化膿性腦膜炎安全、可靠的輔助藥物。

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編輯/申磊