摘要：目的 對喹諾酮類藥物不良反應(yīng)進行分析，為臨床合理應(yīng)用提供參考。方法 查閱大量參考文獻和實際調(diào)查，分析、歸納、評價喹諾酮類藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 喹諾酮類藥物臨床不良反應(yīng)多，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、光敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎損害、肌肉關(guān)節(jié)、軟骨毒性、血液系統(tǒng)影響等。結(jié)論 正確合理應(yīng)用喹諾酮類藥物，充分發(fā)揮其廣譜、高效、低毒的優(yōu)勢，減少耐藥性及不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：喹諾酮類藥物；不良反應(yīng)；合理用藥

喹諾酮類抗菌藥是人工合成的，因其結(jié)構(gòu)中含有4-喹諾酮母核而命名。該類藥物具有抗菌譜廣、抗菌力強、口服吸收好、組織濃度高、作用機制獨特（抑制細菌DNA螺旋酶和DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅳ）、與其他抗菌藥無交叉耐藥性、不良反應(yīng)相對較輕等優(yōu)勢頗受臨床青睞，現(xiàn)已成為治療細菌感染性疾病的主要藥物，其中氟喹諾酮類已成為該類藥物的主流。然而，隨著新的氟喹諾酮類藥物不斷涌現(xiàn)及臨床廣泛使用，臨床不良反應(yīng)的報道日漸增多，該類藥物的安全性及不良反應(yīng)日益受到人們的關(guān)注，如何指導(dǎo)人們合理使用這類抗菌藥物已迫在眉睫。

1 喹諾酮類藥物的作用特點

喹諾酮類藥物自1962年萘啶酸被合成以來，經(jīng)過40多年的發(fā)展，現(xiàn)已發(fā)展到第四代?？咕V從單一抗革蘭陰菌發(fā)展到抗革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、軍團菌、支原體、衣原體、分枝桿菌、厭氧菌的超廣譜的第四代。第一代（萘啶酸）因抗菌譜窄，口服吸收差、易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)較大，現(xiàn)已淘汰。第二代吡哌酸由于血藥濃度較低，僅限于治療腸道感染和尿路感染，現(xiàn)亦較少應(yīng)用。引入氟原子后的氟喹諾酮類第三代、第四代產(chǎn)品具有如下特點：①對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具有相似且良好的抗菌活性；②對革蘭陽性需氧菌的作用明顯增強；③對厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌及衣原體也有良好作用；④某些品種對具有多重耐藥性菌株也有較強抗菌活性；⑤具有較長的PAE，作用時間長。第三代、第四代臨床應(yīng)用較廣泛。第4代喹諾酮類藥物，因其對目前耐藥性最嚴重的肺炎鏈球菌有很好的療效，又稱為\"呼吸道喹諾酮類藥物\"。

2 喹諾酮類藥物不良反應(yīng)分析

2.1 胃腸道反應(yīng) 該類藥物最常見的不良反應(yīng)。表現(xiàn)為上腹不適、食欲不振、噯氣、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛等，主要是因為藥物對胃腸道的刺激。一般癥狀較輕，停藥后癥狀即可消失。不同藥物出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的頻率存在差異，某些氟喹諾酮類藥物更易引起這些癥狀，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星等。氧氟沙星還可引起假膜性腸炎。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 僅次于胃腸道反應(yīng)，該類藥物由于氟原子的引入，脂溶性較高，能透過血腦屏障進入腦組織，容易引起神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，眩暈和頭痛在女性中的發(fā)生率高于男性，且在45歲以下的人群中發(fā)生率較高。嚴重時可發(fā)生復(fù)視、色視、抽搐、神志改變、幻覺、幻視等，故此類藥物不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或疾病史的患者。另外，諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星和培氟沙星等部分藥物可抑制腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）與受體結(jié)合而使中樞神經(jīng)興奮性增高，可導(dǎo)致痙攣和癲癇的發(fā)作。

2.3 過敏反應(yīng)和光敏反應(yīng) 可出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢、紅斑和皮診等，停藥后癥狀大都消失，嚴重者可引起皮膚脫落糜爛，偶爾可見過敏性休克，1994～2005年國內(nèi)共報道了165例應(yīng)用喹諾酮類藥物發(fā)生過敏性休克的病例，死亡4例，以靜脈方式給藥發(fā)生率較高。有藥物過敏史者發(fā)生率高[1]。

藥物引起的光敏反應(yīng)包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)。光毒性反應(yīng)是指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導(dǎo)致皮膚損傷；光變態(tài)反應(yīng)是指藥物吸收光能后成為激活態(tài)，并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結(jié)合，引起過敏反應(yīng)[2]。前者發(fā)病時間通常較短，一般在24h左右或更短時間發(fā)生，后者的發(fā)病時間相對較長，有一定的潛伏期。這種毒性的嚴重程度與藥物的結(jié)構(gòu)有關(guān)，特別是第4代喹諾酮類藥物所引起的光敏反應(yīng)，母核8位含氟的藥物引起的光敏反應(yīng)較強，如洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星等。文獻報道，喹諾酮類藥物引起的光敏反應(yīng)很多，如司帕沙星、洛美沙星分別有185例、363例引起光敏反應(yīng)[3]。

2.4心臟毒性 心臟毒性發(fā)生率較低，臨床表現(xiàn)為心慌、胸悶、乏力、血壓升高、心動過速、心悸、Q-T間期延長等。因而應(yīng)避免與能延長Q-T間期的藥物或其他心臟毒性的藥物同時使用。田春華等[4]報道1例患者因支氣管炎用莫西沙星0.4g，45min后出現(xiàn)心動過速（心率120次/min），未作處理，后逐步緩解。

2.5 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為血小板減少、白細胞減少，再生障礙性貧血，溶血性貧血，紫癜等。甄懷蒙等[5]曾報道過氧氟沙星致急性粒細胞缺乏的病例；張金花等[6]報道依諾沙星及左氧氟沙星靜滴都可致血小板減少性紫癜。

2.6 肝、腎損害 對肝功能的影響主要表現(xiàn)為使血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血清淀粉酶和乳酸脫氫酶等升高，鞏膜和皮膚黃疸，一般停藥后即可消失。偶致藥物性肝炎[7]。腎毒性少見，主要表現(xiàn)為BUN和血清肌酐值的上升，偶有報道血尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎功能不全。本類藥物主要以原形經(jīng)腎排出，大劑量可致結(jié)晶尿，產(chǎn)生繼發(fā)性腎損害，尤其在堿性環(huán)境、老弱患者、腎疾病患者更易出現(xiàn)。

2.7 關(guān)節(jié)軟骨毒性和肌鍵損傷 在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥物可引起幼齡動物軟骨組織損傷，病變發(fā)生在負重關(guān)節(jié)，而對成齡動物的關(guān)節(jié)軟骨毒性作用則不明顯。其損傷的程度與動物年齡和藥物濃度有關(guān)，年齡越小藥物濃度越大，關(guān)節(jié)軟骨損傷越嚴重。臨床報道肌腱損傷的患者早期表現(xiàn)為肌腱充血或炎癥水腫，進一步發(fā)展為肌腱疼痛和腫脹，甚至肌腱斷裂，尤其在長期應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素或給予鎂缺乏的飲食時此作用更加顯著。2008年美國FDA在氟喹諾酮類藥物處方信息中，添加了黑框警告，強調(diào)應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可導(dǎo)致肌腱炎和肌腱斷裂的危險。

2.8 影響血糖 引起血糖升高或降低，以加替沙星的表現(xiàn)最為突出。加替沙星引起高血糖的發(fā)生率為10.9%，低血糖的發(fā)生率21.1%。2001年1月～2005年6月FDA共收到388例關(guān)于加替沙星致血糖紊亂的不良反應(yīng)報告，其中159例住院治療，20例死亡。2006年5月生產(chǎn)企業(yè)百時美施貴寶公司宣布停止生產(chǎn)加替沙星片劑和注射劑，并從美國和加拿大撤市[8-9]。2007年1月，SFDA就加替沙星可致血糖紊亂修改了該藥品說明書。

3 喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用

3.1 明確喹諾酮類藥物的禁忌證 ①對喹諾酮類藥物過敏者應(yīng)禁用；②既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、有抽搐史、癲癇病史的患者均應(yīng)慎重使用；③骨骼系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的18歲以下的小兒及老年患者應(yīng)避免使用；④孕婦及哺乳期婦女不宜應(yīng)用，因為該類藥物可通過胎盤和乳汁進入胎兒及乳兒體內(nèi)，且接近血藥濃度；⑤肝、腎功能減退應(yīng)慎重使用。若必須應(yīng)用應(yīng)酌情調(diào)整劑量。主要經(jīng)腎臟排泄的氟喹諾酮類藥物如氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星和依諾沙星等應(yīng)根據(jù)腎功能減退情況減少給藥劑量；可由肝腎兩種途徑排泄的藥物如環(huán)丙沙星，在腎功能明顯受損，或肝腎功能同時受損時也應(yīng)減少劑量。

3.2 避免光毒性 為減少或避免光毒性的發(fā)生，醫(yī)生在診治時，要重視詢問患者有無藥物過敏史，是否在日光照射下或紫外線環(huán)境下工作，此類患者應(yīng)盡量避免使用喹諾酮類藥物?；颊邞?yīng)注意用藥后避免陽光曝曬和人工紫外線過度照射。尤其是對門診患者，無論是口服或靜脈滴注喹諾酮類藥物，服藥期間和用藥后3～5d避免在陽光下直曬。藥物使用或貯存時也應(yīng)避光，用黑色或棕色塑料袋包裹，從而減少光毒反應(yīng)或過敏性反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 嚴格掌握適應(yīng)證，防止耐藥性的產(chǎn)生 選用藥物要結(jié)合各代的抗菌譜和作用特點，臨床用藥應(yīng)有明確的指征，限制無根據(jù)的預(yù)防性用藥。喹諾酮類藥物適用于細菌性感染，不宜用于病毒性感染。應(yīng)避免選用對病原菌無活性或僅具有輕度活性的品種。用藥前應(yīng)進行細菌學(xué)檢查和藥敏試驗，選擇高敏感的氟喹諾酮類藥物，用藥時掌握合適的劑量與療程，防止藥物的濫用而加速耐藥菌株的發(fā)展。

3.4 注意藥物相互作用 ①與多價金屬陽離子的制劑同服，會使氟喹諾酮類藥物的吸收和生物利用度降低，臨床避免與含鎂、鈣、鋁、鐵等制劑同服，如不能避免時，應(yīng)間隔2h給予本類藥；②喹諾酮類藥物可抑制茶堿類、咖啡因、華法林等藥物在肝臟的代謝，同服可增加其血藥濃度而引起不良反應(yīng)；③堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液酸度而使本類藥物的吸收減少，應(yīng)避免同服；④與非甾體類抗炎藥合用時導(dǎo)致中樞興奮作用增強，增加神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，甚至引起驚厥；⑤糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時使用口服降糖藥或胰島素，通常會引起高血糖或低血糖，因此，在治療期間應(yīng)嚴密監(jiān)測糖尿病患者的血糖變化。

3.5 預(yù)防措施 ①用藥前詳細詢問病史、過敏史，對有過敏史或高敏體質(zhì)者的患者，應(yīng)慎用，應(yīng)從小劑量藥物開始使用；②要嚴格掌握用藥指征，合理選擇用藥劑量和使用方法，療程不宜過長，劑量不可過大；③靜脈給藥速度不要過快，靜滴時不要過快，最好控制在1h以上，以免靜脈炎的發(fā)生；④為避免胃腸道反應(yīng)，口服用藥應(yīng)在飯后或睡前服用；⑤用藥期間多飲水，以防結(jié)晶尿的發(fā)生。

總之，使用喹諾酮類藥物時，應(yīng)嚴格掌握其適應(yīng)證，根據(jù)抗菌譜及患者情況、肝腎功能等來確定劑量及療程，注意藥物相互作用，警惕藥物不良反應(yīng)，必要時監(jiān)測血藥濃度，充分發(fā)揮喹諾酮類藥物廣譜、高效、低毒的優(yōu)勢，減少耐藥性、降低不良反應(yīng)，以達到最佳治療效果。

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編輯/蘇小梅