摘要：四種新型口服抗凝藥：達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班已經(jīng)被四大臨床試驗(yàn)證明較華法林具有更好的降低房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的效果和更小的出血風(fēng)險(xiǎn)。其中除依度沙班外，另三種抗凝藥均已通過(guò)FDA認(rèn)證。本文就新型口服抗凝藥用于降低房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：新型口服抗凝藥；房顫；腦卒中；華法林

心房顫動(dòng)是臨床最常見(jiàn)的心律失常[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)在美國(guó)約有220萬(wàn)的房顫患者，而歐洲有450萬(wàn)[2]。隨著人群年齡的增加，房顫的發(fā)病率迅速升高，大于80歲的個(gè)體房顫患病率是8%[3]。而所有的房顫患者中約有15%～20%的比例發(fā)生各種形式的中風(fēng)[4]。盡管流行的循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)在存在血栓栓塞危險(xiǎn)因素的房顫患者中，應(yīng)用維生素K拮抗藥，比如華法林，可以減少房顫患者60%～80%的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[5]。但是，由于華法林難以預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，目前歐美房顫患者使用華法林治療的房顫患者不到50%，而國(guó)內(nèi)只為1%～3%，且多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)INR，引起出血并發(fā)癥，造成很多嚴(yán)重的并發(fā)癥[6，7]。即使通過(guò)頻繁的監(jiān)測(cè)，使用華法林的患者仍有1/3的時(shí)間以上不處于目前控制范圍（INR 2.0-3.0）[8]。因此臨床上急需開(kāi)發(fā)出抗凝效果好且安全性更高的新型抗凝藥物。

1 新型口服抗凝藥的作用機(jī)制

新型的口服抗凝藥通過(guò)抑制IIa因子或Xa因子起到抗凝作用[9]。Xa因子位于內(nèi)源性凝血及外源性凝血共同通路的關(guān)鍵位置。Xa因子的抑制是新型口服抗凝藥放大作用的主要位點(diǎn)[10]。4種新型口服抗凝藥的作用靶點(diǎn)如圖1所示。

2 四種新型口服抗凝藥

2.1達(dá)比加群 達(dá)比加群是第一個(gè)被FDA承認(rèn)的新型口服抗凝藥，因?yàn)樗芙档头前昴ば苑款澔颊吣X卒中及全身栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。ER-LY臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：房顫患者服用150mg，2次/d達(dá)比加群組較劑量合適的華法林組（INR 2.0-3.0）沒(méi)有明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)差異，但是腦卒中或者全身栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)只有華法林組的0.66.而服用110mg，2次/d達(dá)比加群的小劑量組較華法林組在腦卒中或者全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)上沒(méi)有區(qū)別，但出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組小。而FDA通過(guò)了達(dá)比加群150mg，2次/d作為房顫患者治療的推薦劑量和低劑量的75mg，2次/d作為肌酐清除率15～30ml/min的推薦劑量。而對(duì)于肌酐清除率<15ml/min以及透析患者，達(dá)比加群并沒(méi)有用量指南。同時(shí)該研究表明達(dá)比加群有更高的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，仍需進(jìn)一步證實(shí)。

2.2利伐沙班 利伐沙班也在ROCKER AF試驗(yàn)中被證明可用于非瓣膜性房顫患者。該試驗(yàn)結(jié)果表明：房顫患者服用利伐沙班20mg/d較調(diào)整好劑量的華法林組有更好的預(yù)防腦卒中或者全身性栓塞疾病的效果，而出血風(fēng)險(xiǎn)基本相當(dāng)，較華法林組略低。而后也通過(guò)FDA，用于房顫患者降低腦卒中及全身性栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，標(biāo)準(zhǔn)劑量為肌酐清除率>50ml/min患者 20mg/d，肌酐清除率15～50ml/min患者15mg/d，而肌酐清除率<15ml/min不推薦使用。

2.3阿哌沙班 阿哌沙班同樣在ARISTOTLE研究中被證明可用于至少有一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的房顫患者。阿哌沙班5mg， 2次/d研究組較調(diào)整好劑量的華法林組，腦卒中及全身栓塞性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為華法林組的0.79，出血風(fēng)險(xiǎn)為華法林組的0.69.近來(lái)也已獲FDA批準(zhǔn)。

2.4依度沙班 最新的ENGAGE AF-TIMI 48 研究表明依度沙班高劑量組（60mg，1次/d）較華法林有更好的效果，而出血風(fēng)險(xiǎn)相似。低劑量組（30mg，1次/d）與華法林組有相同的效果，而出血風(fēng)險(xiǎn)更低。

3 討論

目前對(duì)于預(yù)防房顫患者的卒中最經(jīng)典的藥物莫過(guò)于華法林，通過(guò)拮抗維生素K的作用，阻斷了凝血因子的羧化過(guò)程，從而發(fā)揮了抗凝作用，而且藥物價(jià)格低廉，除了出血風(fēng)險(xiǎn)，其他相關(guān)的毒性是相當(dāng)罕見(jiàn)的。但其存在很多弊端，比如治療窗口窄，停藥率高、患者用藥依從性差，劑量反應(yīng)的個(gè)體差異大，需要頻繁血檢監(jiān)測(cè)INR，如果抗凝不足卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，如過(guò)度，又會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，并且還容易受多種藥物和食物的影響，從而導(dǎo)致臨床上即使正確劑量也會(huì)出血現(xiàn)象。而且其半衰期長(zhǎng)，起效還慢，出血風(fēng)險(xiǎn)也隨年齡的增加而增大。

最新的四大臨床試驗(yàn)結(jié)果表明新型口服抗凝藥物在抗凝效果以及出血風(fēng)險(xiǎn)上均優(yōu)于華法林，但目前還未建立常規(guī)的監(jiān)測(cè)方法，無(wú)特異的拮抗劑，難以評(píng)估和逆轉(zhuǎn)，而且其他相關(guān)的毒性副作用不明，同時(shí)對(duì)于尿毒癥患者或者進(jìn)行透析的患者，目前FDA不推薦使用。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，新型口服抗凝藥有望成為除華法林外用于預(yù)防房顫患者腦卒中的另一選擇，但是仍需要大量的臨床研究進(jìn)一步明確其療效風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)測(cè)拮抗方法以及毒性副作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Fuster V， Ryden LE， Cannom DS， et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines （Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation）： developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J].Circulation， 2006，114：e257-e354.

[2]Morgenthaler NG， Go AS， Hylek EM， et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults： national implications for rhythm management and stroke prevention： the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation （ATRIA） Study[J].JAMA，2001，285：2370-2375.

[3]Furberg CD， Psaty BM， Manolio TA， et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects （the Cardiovascular Health Study）[J].Am J Cardiol，1994，74：236-241.

[4]Hart RG， Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism： a decade of progress in stroke prevention[J].Ann Intern Med，1999，131：688-695.

[5]Hart RG， Pearce LA， Aguilar MI. Meta-analysis： antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J].Ann Intern Med，2007，146：857-867.

[6]Ansell J， Hirsh J， Poller L， et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists： the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J].Chest，2004，126：204S-233.

[7]Fang MC， Stafford RS， Ruskin JN， et al. National trends in antiarrhythmic and antithrombotic medication use in atrial fibrillation[J].Arch Intern Med，2004，164：55-60.

[8]Jones M， McEwan P， Morgan CL， et al. Evaluation of the pattern of treatment， level of anticoagulation control， and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial fibrillation： a record linkage study in a large British population[J].Heart，2005，91：472-477.

[9]Ruff CT， Giugliano RP. New oral antithrombotic strategies.Hot Topics in Cardiology[J]. 2009：7-14.

[10]Eriksson BI， Quinlan DJ， Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development[J].Clin Pharmacokinet，2009，48：1-22.

[11]Ghanima W， Atar D， Sandset PM.New oral anticoagulants--a review[J].Tidsskr Nor Laegeforen，2013，133（18）：1940-1945.

[12]Eriksson BI， Quinlan DJ， Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism[J].Annu Rev Med，2011， 62： 41- 57 .

編輯/哈濤