摘要：微小RNA（microRNA）是一類長18～24個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因的表達(dá)。microRNA參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及腫瘤形成等生物學(xué)過程。新近研究發(fā)現(xiàn)microRNAs在心臟生理及病理過程中發(fā)揮重要作用：microRNA通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞及間質(zhì)重構(gòu)參與心臟重構(gòu)進(jìn)程。

關(guān)鍵詞：microRNA；心臟重構(gòu)；心力衰竭

中圖分類號(hào)：R541.7 R541.6 R541.1

心臟重構(gòu)是許多心血管疾病進(jìn)展的共同的病理變化，從病理基礎(chǔ)講，心臟重構(gòu)一方面是指心肌細(xì)胞肥大、凋亡；另一方面是指細(xì)胞外基質(zhì)的膠原沉積和纖維化；引起心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)比例失調(diào)，使心功能由代償轉(zhuǎn)向失代償最終導(dǎo)致慢性心力衰竭。如何預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)以及降低心臟病患者的病死率一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來，隨著microRNA（miRNA）研究的逐步深入，關(guān)于miRNA與心臟重構(gòu)的研究已有陸續(xù)報(bào)道[1，2]。現(xiàn)就對(duì)miRNA在心臟重構(gòu)過程中作用的最新進(jìn)展作一綜述。

1 miRNA與心肌細(xì)胞重構(gòu)

1.1 miRNA與心肌細(xì)胞肥大 現(xiàn)已證明多種miRNA在心肌細(xì)胞肥大中起重要調(diào)控作用。van Rooij等[3]用芯片技術(shù)篩查了2種小鼠心肌肥厚模型的心肌組織miRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈縮窄模型組心肌組織中有27種miRNA表達(dá)上調(diào)，15種表達(dá)下調(diào)。而通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使小鼠心肌過度表達(dá)的心肌肥厚模型組的心肌組織中有33種miRNA表達(dá)上調(diào)，14種表達(dá)下調(diào)。2種模型中有21種上調(diào)的miRNA和7種下調(diào)的miRNA是共同的。提示miRNA的表達(dá)變化與心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

在miRNA與心肌細(xì)胞肥大的研究中，動(dòng)物與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[4]均證明，miRNA-1對(duì)心肌細(xì)胞重構(gòu)表現(xiàn)為抑制性調(diào)節(jié)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)鈣神經(jīng)素轉(zhuǎn)基因小鼠（已公認(rèn)的心力衰竭模型）中，miRNA-1的表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)miRNA-1可通過下調(diào)鈣調(diào)蛋白、Mef2a與Gata4而減少心肌肥大[4]；在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，過表達(dá)miRNA-1抑制細(xì)胞肥大，其作用機(jī)制涉及Hand2途徑[5]。

miRNA-23是另一種調(diào)控心肌肥大的重要miRNA。在心力衰竭患者心臟組織，miRNA-23表達(dá)上調(diào)[6]。在培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞，過表達(dá) miRNA-23a誘導(dǎo)細(xì)胞肥大[7]。異丙腎上腺素和醛固酮誘發(fā)心肌細(xì)胞肥大的同時(shí)miRNA-23a的表達(dá)上調(diào)，而沉默miRNA-23a基因則能抑制細(xì)胞肥大[8]。miRNA-23a的表達(dá)受鈣神經(jīng)素一激活T細(xì)胞核因子通路所調(diào)節(jié)，miRNA-23a是通過下調(diào)肌肉特殊指環(huán)蛋白1而發(fā)揮作用[8]。

miRNA-133是miRNA-1的雙順反子，在許多情況下與miRNA-1具有相似的功能。人體心肌肥大樣本中，miRNA-1和miRNA-133的表達(dá)均下調(diào)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[9]證明，過表達(dá) miRNA-133或 miRNA-1均抑制心肌肥大；相反，下調(diào) miRNA-133的表達(dá)則誘導(dǎo)肥大。 miRNA-133抗心肌肥大作用涉及RhoA、Cdc42和Nelf-A/WHSC2途徑。另有研究表明[10]，當(dāng)miRNA-133表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而上調(diào)血清反應(yīng)因子和cyclinD2的表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大。

sayed等[11]研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)miRNA-21時(shí)，其靶基因sprouty2表達(dá)下調(diào)，可促進(jìn)心肌細(xì)胞發(fā)生肥大。用反義寡核苷酸使miRNA-21表達(dá)下調(diào)后，可明顯抑制心肌細(xì)胞的肥大。

1.2 miRNA與心肌細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞死亡或凋亡，而心肌細(xì)胞再生能力受限，導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量減少，并且引起非心肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)心臟重構(gòu)。因此，阻止梗死后周邊區(qū)細(xì)胞凋亡可延緩心臟重構(gòu)和心力衰竭[12]。

新近研究[13]發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠（18～20個(gè)月）心臟中miRNA-34a表達(dá)上調(diào)，沉默miRNA-34a能抑制心肌細(xì)胞的死亡。這些作用是通過上調(diào)蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)亞型10而實(shí)現(xiàn)。另有報(bào)道[14]，急性心肌梗死患者血清中miRNA-34a表達(dá)上調(diào)，其機(jī)制與抑制醛脫氫酶2活性有關(guān)。

在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)現(xiàn)miRNA-1和miRNA-133起相反的作用，前者通過抑制HSP60及HSP70發(fā)揮促細(xì)胞凋亡的功能，后者則抑制caspase-9發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡功能[15]。有研究[16]還發(fā)現(xiàn)，Bcl-2是miRNA-1促凋亡作用的潛在靶點(diǎn)，在心肌缺血再灌注損傷的大鼠模型，Bcl-2與miRNA-1存在負(fù)相關(guān)。

游離脂肪酸類誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡也與miRNA密切相關(guān)。在培養(yǎng)的新生小鼠心肌細(xì)胞，棕櫚酸上調(diào)miRNA-195表達(dá)，升高活性氧的水平，增高細(xì)胞凋亡蛋白酶caspase-3的活性，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。miRNA-195除了作用于sirtlmRNA 3'端非編碼區(qū)的兩個(gè)靶點(diǎn)而抑制sirtl表達(dá)外，也作用于Bcl-2，因?yàn)榛罨痵irtl或過表達(dá)Bcl-2均可抑制棕櫚酸促凋亡作用[17]。

另外，有抗細(xì)胞凋亡功能的miRNA-21，對(duì)H2O2介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，靶基因?yàn)槌绦蛐约?xì)胞死亡4，其下游信號(hào)分子AP-1也參與其中[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)microRNA-21能夠抑制TNF-а誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，該作用可能是通過介導(dǎo)PTEN/AKT/FOX03a信號(hào)傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的[19]。

2 miRNA與間質(zhì)重構(gòu)

2.1 miRNA與心肌成纖維細(xì)胞增殖 有效抑制CFs的增殖，對(duì)抑制心肌間質(zhì)纖維化起著關(guān)鍵的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[20]證明，大鼠冠脈結(jié)扎所致梗死周邊區(qū)miRNA-101a/b表達(dá)下調(diào)，體內(nèi)過表達(dá)miRNA-101a可減輕梗死后心臟成纖維細(xì)胞增殖，改善梗死后的心功能。細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)[20]證明，血管緊張素Ⅱ處理鼠心肌成纖維細(xì)胞引起miRNA-101a/b表達(dá)下調(diào)，而過表達(dá)miRNA-101a/b能顯著抑制血管緊張素Ⅱ促成纖維細(xì)胞增殖，其機(jī)制是通過c-Fos/TGF-βl通路所介導(dǎo)。在近期的研究中王玨等[21]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-24能夠抑制大鼠乳鼠心臟成纖維細(xì)胞增殖，其作用是通過Furin-TGF-βl通路調(diào)控的。Thum研究小組[22]發(fā)現(xiàn)，miRNA-21通過下調(diào)spryl的表達(dá)來調(diào)節(jié)ERK-MAP激酶信號(hào)通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。

2.2 miRNA與基質(zhì)的沉積 心臟成纖維細(xì)胞在刺激因素的作用下自分泌和旁分泌生長因子和細(xì)胞因子、合成細(xì)胞外基質(zhì)及蛋白酶參與心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。LIANG等[23]在小鼠心肌梗死模型中，心肌梗死邊緣區(qū)miRNA-21表達(dá)上調(diào)，TGF-β受體Ⅲ表達(dá)下調(diào)。miRNA-21可能通過抑制TGF-β受體Ⅲ的表達(dá)及促進(jìn)膠原纖維含量增加參與心肌梗死心肌纖維化的形成。在近期的研究中王玨等[21]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-24能夠抑制大鼠乳鼠心臟成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原蛋白的形成，其作用是通過Furin-TGF-βl通路調(diào)控的。miRNA-30和miRNA-133通過調(diào)控CTGF的表達(dá)來減少膠原合成[24]。CASTOLDI等[25]發(fā)現(xiàn)，miRNA-29b在血管緊張素依賴性高血壓患者心肌纖維化起重要作用，可能與下調(diào)miRNA-29b、促進(jìn)I型膠原α1鏈基因（col1A1）的表達(dá)有關(guān)。

2.3 miRNA與基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶是一組重要的降解基質(zhì)蛋白的酶類，能降解所有細(xì)胞外基質(zhì)成分。心臟重構(gòu)是因?yàn)榛|(zhì)金屬蛋白酶生成減少從而抑制了其對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解所致。Limana[26]等研究發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白1能上調(diào)miRNA-206并增強(qiáng)MMP2及MMP9的溶膠原活性，miRNA-206能下調(diào)TIMP-3水平，從而減少心肌梗死區(qū)的膠原沉積并增強(qiáng)溶膠原活性，緩解心肌梗死后的纖維化過程，并改善心肌功能。

3問題與展望

miRNA家族是基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵一員，參與影響多條信號(hào)傳導(dǎo)通路。深入研究miRNA在心血管系統(tǒng)的功能，將豐富我們對(duì)心血管生理和疾病的認(rèn)識(shí)，并將推動(dòng)和擴(kuò)展心血管疾病的治療思路和方法。我們相信，隨著研究的深入，miRNA在心血管疾病中的作用機(jī)制將得到揭示，并研發(fā)出用于疾病診斷與治療的新技術(shù)及藥物。

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編輯/王海靜