摘要：目的 制備多索茶堿散劑并建立質(zhì)量控制方法。方法 以多索茶堿為主要成份制備制劑，測定pH、干燥失重，以及用HPLC法測定有關(guān)物質(zhì)和含量。結(jié)果 所制備的散劑為白色粉末，檢查符合中國藥典2010年版相關(guān)規(guī)定，多索茶堿檢測濃度范圍的線性范圍10～83μg/mL（r=0.9999），在低、中、高三個濃度（n=3）的回收率分別為99.50%、100.05%和99.52%。RSD分別為0.41%、0.56%和0.31%。結(jié)論 該制劑制備工藝可行，質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞：多索茶堿散劑；制備；質(zhì)量控制

多索茶堿為一新型甲基黃嘌呤衍生物，臨床主要用于慢性支氣管炎和支氣管哮喘。其作用特點是抑制中樞及外周的磷酸二酯酶，使cAMP增加，發(fā)揮其抗支氣管痙攣作用，研究中未見產(chǎn)生類似其他甲基黃嘌呤衍生物典型的心腦血管不良反應[1]。本品與氨茶堿比較，該藥較氨茶堿作用時間長，平喘效果好，不良反應少，耐受性好[2]。國內(nèi)上市的多索茶堿所有劑型（多索茶堿片、膠囊和注射等劑型）說明書均標明適用于成人。隨著該品的臨床研究不斷深入，臨床上開始著眼于兒科領域，研究結(jié)果表明其療效和安全性非常好[3]。鑒于目前國內(nèi)甲基黃嘌呤衍生物兒科領域劑型非常少，多索茶堿又是該類藥物中療效最好，安全最高的藥物，因此筆者根據(jù)藥品注冊申報的要求對兒科用藥劑型多索茶堿散劑制備工藝和質(zhì)量進行了研究。

1儀器與試藥

LC-10ATVP 型高效液相色譜儀（日本島津公司），SPD-l0Avp紫外檢測器（日本島津公司）。多索茶堿對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100625-200301，含量：100.00%）；多索茶堿原料藥（寧波天衡制藥有限公司，批號：121204，含量：99.8% ）；蔗糖（批號：20121101，云南孟永制藥有限公司）；甜菊素（批號：20110702，北京天安甜菊糖制品有限公司）；薄荷腦（批號：20120112，安徽豐樂香料有限責任公司）；多索茶堿散劑（規(guī)格：4g：0.2g，批號：20120301、20120302，20120303）。乙腈為色譜純；鹽酸、氫氧化鈉、雙氧水、醋酸和醋酸鈉等試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1處方 多索茶堿2.0g，蔗糖37.50g，甜菊素0.4g，薄荷腦0.1g。

2.2制備工藝 取多索茶堿，蔗糖，甜菊素和薄荷腦分別粉碎過120目篩備用，稱取處方量的多索茶堿，蔗糖，甜菊素和薄荷腦充分混合均勻，測定中間體質(zhì)量，合格后分裝入鋁箔袋中，即得。

3質(zhì)量控制

3.1性狀 本品為白色或類白色粉末。

3.2鑒別

3.2.1化學反應 取本品適量（約含多索茶堿20mg），加鹽酸1ml與氯酸鉀0.1g，置水浴上蒸干，遺留淺紅色殘渣，遇氨氣即變?yōu)樽仙?；再加氫氧化鈉試液數(shù)滴，紫色即消失。另取空白輔料，同法測定，無顏色變化。

3.2.2化學反應 取本品適量（約含多索茶堿100mg），加氫氧化鈉試液1ml后，加重氮苯磺酸試液3ml，顯淺紅色。另取空白輔料，同法測定，無顏色變化。

3.2.3化學反應 取本品適量（約含多索茶堿20mg），加枸櫞酸10mg與醋酐0.5ml水浴中加熱約30min，溶液顯紫紅色。另取空白輔料，同法測定，無顏色變化。

3.2.4高效液相色譜 在含量測定項下記錄的色譜圖中，20120301，20120302，20120303三批多索茶堿散劑主峰的保留時間與對照品溶液的保留時間一致。

3.3檢查

3.3.1干燥失重 取本品適量在105℃干燥至恒重，照《中國藥典》2010年版二部附錄Ⅷ L B測定，減失重不得過2.0%。20120301，20120302，20120303三批樣品測定結(jié)果分別為1.54%、1.58%和1.62%。

3.3.2粒度 取本品照《中國藥典》2010年版二部附錄ⅨE的方法檢查，20120301，20120302，20120303三批樣品過7號篩的通過率分別為99.2%、99.4%和99.1%。

3.3.3外觀均勻度 取本品照《中國藥典》2010年版二部附錄I P的方法檢查，20120301，20120302，20120303三批樣品均色澤均勻，無花紋與色斑。

3.3.4有關(guān)物質(zhì)

3.3.4.1色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-醋酸鹽緩沖液（pH值6.0）（25：75）為流動相，檢測波長為273nm，理論板數(shù)按多索茶堿峰計算應不低于3000。

3.3.4.2專屬性和降解試驗 專屬性試驗：分別取本品和對照品適量，加流動相溶解并稀釋制成1mg/ml的溶液，同時按照相同比例取空白輔料，加流動相同法配置，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，見圖1，多索茶堿散劑主峰保留時間與對照品主峰保留時間一致，空白輔料在對照品溶液出峰處無色譜峰，說明專屬性良好。

降解試驗：取多索茶堿散劑適量（約含多索茶堿100mg）三分，分別加0.1mol/l鹽酸2ml水浴加熱30min、加0.1mol/l氫氧化鈉2ml水浴加熱30min以及加3%的雙氧水2ml水浴加熱30min后，加流動相稀釋至100ml，搖勻，分別作為酸、堿、雙氧水降解溶液，另取多索茶堿散劑適量（約含多索茶堿100mg）二份，一份置60℃加熱5h，另一份在4500lx下光照2d后，加流動相溶解并稀釋至100ml，搖勻，取續(xù)濾液作為熱降解和光降解溶液。分別取上述5種溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，見圖2。結(jié)合專屬性考察結(jié)果，說明多索茶堿主峰與各雜質(zhì)峰之間分離情況良好，空白輔料對本品有關(guān)物質(zhì)測定無干擾。

3.3.4.3定量限和檢出限 將3.4.2項下線性測定中的最低濃度溶液（0.0102mg/m）逐級稀釋，分別精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。當信噪比S/N=10±1時為定量限，當信噪比S/N=3±1時為檢測限。試驗結(jié)果表明當多索茶堿的進樣濃度為10.2ng/ml時，信噪比S/N約為10，定量限為0.102ng。當多索茶堿的進樣濃度為2.04ng/m，信噪比S/N約為3，檢測限為0.0204ng。

3.3.4.4有關(guān)物質(zhì)測定方法 量取本品適量，用流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含1.0mg多索茶堿的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液0.5ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。另精密量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10～20%；再精密量取上述兩種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，與對照溶液的比值作為有關(guān)物質(zhì)含量。結(jié)果20120301，20120302，20120303三批樣品的有關(guān)物質(zhì)分別為0.030%、0.033%、0.031%。

3.4含量測定

3.4.1色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-醋酸鹽緩沖液（pH值6.0）（25：75）為流動相，檢測波長為273nm。理論塔板數(shù)按多索茶堿峰計算應不低于3000。

3.4.2標準曲線的制備 精密稱取多索茶堿對照品適量，用流動相溶解并稀釋制成每1ml中含0.0102、0.0204、0.0408、0.0612、0.0816mg的溶液作為對照品溶液。精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積A對濃度C（mg/m1）進行線性回歸，得標準曲線方程Y=30151X+59420，R=0.9999。

3.4.3精密度試驗

3.4.3.1精密度試驗 取多索茶堿對照品適量用流動相溶解并稀釋制成每1ml約含0.05mg的供試溶液，連續(xù)進樣六次，記錄色譜圖，計算峰面積及保留時間的RSD，結(jié)果：多索茶堿對照品溶液連續(xù)進樣六次的峰面積RSD為0.006%，保留時間的RSD為0.49%，表明儀器的進樣精密度好。

3.4.3.2重復性試驗 取20120301批樣品，由第一名分析人員照含量測定項下條件配制六份供試品溶液測定含量，結(jié)果：六份樣品含量計算的RSD為0.41%，重復性好。

3.4.3.3中間精密度試驗 取20120301批樣品，由另一名分析人員在不同時間使用不同儀器分別測定其含量，并與第一名分析人員測定結(jié)果比較，結(jié)果：兩名分析人員的測定結(jié)果相對標準偏差在0.5%以內(nèi)，說明此含量測定方法的中間精密度好

3.4.4室溫放置穩(wěn)定性試驗 將\"3.4.3.1\"項下濃度為0.05mg/ml的樣品液于室溫下放置，分別于 0、2、4、8、12 和24h進樣，記錄色譜圖，按峰面積計算RSD，結(jié)果表明，多索茶堿溶液在24h內(nèi)基本穩(wěn)定，RSD%為0.8%。

3.4.5回收率試驗 在相當于標示量限度80%～120%范圍內(nèi)，測得9份的平均回收率為99.74%，RSD為0.29%；表明該方法準確度高。

3.4.6含量測定方法 精密稱取多索茶堿對照品適量，用流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.05mg的溶液作為對照品溶液。精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取多索茶堿散劑適量，加流動相稀釋制成每1ml中含0.05mg多索茶堿的溶液作為供試品溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，20120301，20120302，20120303三批樣品含量測定結(jié)果分別為100.38%，99.8%，100.2%。

4討論

多索茶堿味極苦，筆者在研究的過程嘗試了多種甜味矯味劑（阿斯巴坦、甜蜜素，甘草酸銨、復合甜味劑50P、甜菊素和糖精鈉等），其中只有甜菊素和蔗糖搭配能起到很好的矯味效果，并能提高患者服藥的順應性。

本品制成散劑用于兒科，克服了該品制成液體制劑必須加防腐劑才能長期保存的困難，避免了液體制劑因加入防腐劑帶來的安全隱患，因此值得推廣。

本制劑制備處方簡單，工藝穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)和含量測定方法簡便，結(jié)果準確。

參考文獻：

[1]李麗， 詹麗芬，梁再賦.多索茶堿的藥理學研究概述[J].國外醫(yī)藥（合成藥，生化藥，制劑分冊，2001，22（2）.

[2]張麗，張玉杰.多索茶堿對支氣管擴張作用的臨床療效觀察[J].牡丹江醫(yī)學院學報，2002，23（1）：17-18.

[3]張高運，王彩云.多索茶堿聯(lián)合溴己新治療小兒喘息性支氣管炎療效觀察[J]. 中外健康文摘，2012，9（15）.編輯/申磊