摘要：本文簡要介紹了原料藥研發(fā)質(zhì)量控制思路，并借鑒FDA對藥品管理經(jīng)驗，描述了對風險管理的理解，概述了風險管理的幾個應用工具，重點闡述了風險分析常用的失敗模式與影響分析（FMEA）方法，并討論了其原料藥合成中的應用。

關(guān)鍵詞：風險管理；失敗模式與影響分析；原料藥合成；應用

中圖分類號：R951 文獻標識碼：A

2003年以來.美國食品藥品監(jiān)督管理局等藥政管理部門相繼提出了以風險管理為基礎的藥品質(zhì)量管理概念。ICH Q9（風險管理）的發(fā)布正式確定了風險管理的概念，為藥品企業(yè)進行風險管理提供了依據(jù)及指導。在藥品的整個產(chǎn)品生產(chǎn)周期內(nèi)，質(zhì)量風險管理可以運用于藥物質(zhì)量的所有方面，包括研發(fā)、生產(chǎn)、儲存和檢查及遞交評審過程。作為國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，要適應法規(guī)的新變化，對生產(chǎn)過程中的藥品質(zhì)量風險進行管理。文中通過對風險概念的理解、風險管理的常用工具以及如何應用等幾個方面的問題進行探討，并在原料藥合成以期為藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)過程質(zhì)量風險管理提供參考[1]。

1 風險評估概述

即測定藥品風險發(fā)生的概率及其損失程度。對風險識別所獲取的風險因素、風險程度、風險性質(zhì)等數(shù)據(jù)、運用概率論及數(shù)理統(tǒng)計等方法對風險進行描述、估計，為風險管理提供決策依據(jù)。

藥品風險管理基本情況：藥品風險管理是指在藥品整個生命周期內(nèi)，盡量減少藥品使用風險，強化收益和風險之間的平衡。風險管理主要包括：風險評估，即判斷和衡量風險；風險分類，即確定可接受的風險層級；風險抵御，即采取措施降低風險；風險溝通，即同各方面交流風險信息；風險管理評價，即對所采取的措施的有效性進行分析，以便將來改進[2]。

2 風險管理的工具

風險管理的工具共有以下幾種：失敗模式與影響分析模式（FMEA）；失敗模式、影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）；過失樹分析法（FMECA）；危害源分析與關(guān)鍵控制點（HACCP）；危險可操作性分析（HAZOP）；事先危害分析（PHA）；風險評級和過濾；支持性統(tǒng)計學分析工具。其中FMEA是最普通實用形式的風險分析方法[3]。

3 失敗模式影響分析模式（FMEA， Failure Mode Effects Analysis）

FMEA工作中，最具挑戰(zhàn)性的工作就是數(shù)據(jù)的收集，其包括產(chǎn)品及生產(chǎn)線上的技術(shù)數(shù)據(jù)、操作參數(shù)及有關(guān)生產(chǎn)線或設備失效發(fā)生的數(shù)據(jù)記錄。

風險評估分為定量風險評估、定性風險評估及半定量/半定性風險評估，用0～100%之間數(shù)值描述風險發(fā)生概率或嚴重程度的方法稱之為定量風險評估；采用高、中、低等來描述風險發(fā)生概率或嚴重程度的方法稱之為定性風險評估：兩者兼有的稱之為半定量/半定性風險評估。

主要內(nèi)容有：通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果；降低風險的方法針對各種缺陷模式；FMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解；FMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復雜問題簡單化；FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來。

4 風險分析流程

4.1風險識別 對藥品生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵點進行數(shù)據(jù)收集和分析，找出質(zhì)量風險點，然后進行失敗模式風險分析。

4.2風險分析 應用FMEA分析，識別潛在的失敗模式，對風險危害嚴重程度（S）、發(fā)生的概率（P）和發(fā)現(xiàn)的可能性（D）評分，將其相乘，計算便得到每個關(guān)鍵工序的風險優(yōu)先數(shù)（即風險等級）RPN=P×S×D，即FMEA中每一條風險優(yōu)先數(shù)（RPN），其數(shù)值愈大潛在問題愈嚴重，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預防措施減少關(guān)鍵的工藝變化，使工藝更加可靠。根據(jù)計算所得到的RPN分值大小排序，便得到了風險控制中的關(guān)鍵控制點。見表1。

4.3風險控制 風險控制是指在風險損失出現(xiàn)時或出現(xiàn)后，采取相應措施減少風險損失發(fā)生的范圍或風險損失程度的風險應對技術(shù)。風險控制不能降低風險事件發(fā)生的概率，只能降低風險損失的程度。

4.4風險降低 確定所采取的整個行動，基于整改完成后情況再重新評估后計算RPN。

在采取了相應的改進措施后，再次對SPD進行重新評估后，整改后的RPN值降低了。即通過全面的過程失敗模式影響分析后，針對關(guān)鍵風險控制點進行了相應的控制，從而降低了整個過程的質(zhì)量風險。采取了最佳的質(zhì)量風險策略，質(zhì)量風險已經(jīng)降低至可接受水平。

5 風險評估實例

某原料藥合成過程中有下列步驟作為關(guān)鍵步驟，需要對其作評估如下。

其主要工藝參數(shù)有：甲基磺酰氯投料量（a）；三乙胺投料量（b）；反應時間（c）；反應溫度（d）；后處理純化（e）。見表2。

根據(jù)上述風險評估，我們可以確定此工藝參數(shù)優(yōu)先順序為e>a>b，c，d，因此在采取措施后，主要對工藝參數(shù)e和a進行摸索。

經(jīng)過實驗并采取相應的的措施后，風險等級整體下降，已經(jīng)到了可接受的范圍，可以確定關(guān)鍵工藝參數(shù)為a與e，有針對性的采取措施重點關(guān)注。

6 結(jié)語

藥品風險管理是一項非常復雜的社會系統(tǒng)工程，從藥品自身角度考慮，風險管理貫穿于藥品的整個生命周期；從藥品的外部環(huán)境考慮，涉及廣泛使用人群， 需要眾多學科和相關(guān)使用單位的支持和配合以及生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的主動參與，涉及諸多監(jiān)管環(huán)節(jié)，需要有效的監(jiān)管和充足的資源支持[4]。

制藥企業(yè)作為藥品的供應者，要做到的不只是關(guān)心產(chǎn)品的銷售和利潤，還要關(guān)注企業(yè)與社會的協(xié)調(diào)發(fā)展，關(guān)注本企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品的安全性，在藥品風險發(fā)生之前及時預防風險，在藥品風險發(fā)生之后主動控制風險，降低損失覆蓋面，切實有效地保護消費者的生命安全。

參考文獻：

[1]楊完麗，郭從友.風險管理在藥品生產(chǎn)中的應用[J].中國醫(yī)藥導報，2008，5（35）：89-90.

[2]王明珠，李野.亞太地區(qū)藥品風險管理概述[J].中國藥事，2008，22（3）：262-263.

[3]ICH三方協(xié)調(diào)指導原則.質(zhì)量風險管理，Q9.

[4]唐平.生產(chǎn)企業(yè)開展藥品風險管理初探[J].藥物警戒，2008，5（5）：268-270.

編輯/哈濤