【摘 要】頭孢替唑鈉，為半合成的頭孢菌素衍生物，適應(yīng)癥為呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腹膜炎。本實驗對頭孢替唑鈉的合成工藝進行研究。

【關(guān)鍵詞】頭孢替唑鈉；合成；工藝

頭孢替唑鈉，為半合成的頭孢菌素衍生物，適應(yīng)癥為呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腹膜炎。頭孢替唑鈉作用機理是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌活性，對需氧革蘭氏陽性菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌）和需氧革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、變形桿菌）等均有較好的抑制作用[1-4]。本實驗對頭孢替唑鈉的合成工藝進行研究。

1.實驗儀器與試劑

DL-820E超聲波清洗機（上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司）； DZF-2實驗室真空干燥箱（武漢常儀實業(yè)有限公司）；FA114電子分析天平（成都市科恒達儀器設(shè)備有限責(zé)任公司）；Y10MS300加熱磁力攪拌器（北京中儀友信科技有限公司）；PHB恒溫水浴箱（天津因賽科技發(fā)展有限公司）；LC-600高效液相色譜儀（南京科捷分析儀器有限公司）；XYJ-H帕恩特實驗室中央超純水系統(tǒng)（北京湘順源科技有限公司）；CO-1000型色譜柱溫箱（武漢恒信世紀(jì)科技有限公司）。四氫呋喃（上海信合化工有限公司）、乙腈（上海譜振生物科技有限公司）、枸櫞酸（深圳市華昌化工有限公司）、石油醚（深圳市華昌化工有限公司）、三乙胺（上海信合化工有限公司）、氯仿（寧波市樂嘉化工有限公司）、鹽酸（深圳市華昌化工有限公司）、石油醚（深圳市華昌化工有限公司）、碳酸氫鈉（上海信合化工有限公司）、鹽酸（常州市弘裕化工有限公司）、甲醇（上海譜振生物科技有限公司）、冰乙酸（上海躍勝貿(mào)易有限公司）、磷酸（湖北巨勝科技有限公司）。

2.合成路線

文獻報道的方法是以1H-四氮唑乙酸為起始原料，先制得酰氯，7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-頭孢烯-2-羧酸由5-巰基-1，3，4-噻二唑與7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）反應(yīng)制得重要中間體7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-頭孢烯-2-羧酸，再與1H-四氮唑-1-乙酰氯反應(yīng)制得頭孢替唑[5-6]。酰氯法會對環(huán)境造成污染、成本較高、收率較低。文獻報道，四氮唑乙酸、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸在二甲亞砜中進行反應(yīng)，然后將反應(yīng)中間體同噻二唑硫醇反應(yīng)制得頭孢替唑，頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫攪拌溶解，加入活性碳，攪拌脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22μm微孔濾膜過濾，攪拌下向濾液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液降溫至0℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣葦嚢栉鼍?小時，再過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，減壓干燥4小時[7-8]。該路線簡單，但收率較低。將Boc 基保護的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-戊烯酸（1）溶于有機溶劑中，加入甲基磺酰氯進行反應(yīng)得?；a(chǎn)物10，加入主環(huán)化合物3-羥甲基-7-氨基頭孢菌烷酸（7-HACA），10和7-HACA 發(fā)生酰胺化反應(yīng)，再加入氯磺酰異氰酸酯（CSI）對3-位羥甲基的羥基進行氨甲?；磻?yīng)得Boc基保護的頭孢卡品游離酸，最后加入二異丙胺成鹽得產(chǎn)品[9-10]。此方法同樣存在收率低、成本高等缺點。本實驗參照文獻β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸的合成研究和頭孢替唑鈉的合成工藝研究，以乙酸為溶劑、甲磺酸為催化劑，中間體3與2-巰基-1，3，4-噻二唑反應(yīng)，再與碳酸氫鈉反應(yīng)制得目標(biāo)化合物頭孢替唑鈉[11-12]。

3.實驗

3.1 1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯的合成

在二百五十毫升圓底燒瓶加入一百五十毫升四氫呋喃再加入十三克四氮唑乙酸、十二克2-巰基-1，3，4-噻二唑，慢慢加入二十二克N，N'-二環(huán)己基碳酰亞胺，冰浴下反應(yīng)二小時。除去DCU，加入二百毫升石油醚，攪拌，過濾，減壓干燥得黃色粉末狀物。

3.2 7-（1H-四氮唑乙酰氨基） 頭孢烷酸的合成

在五百毫升圓底燒瓶中加入二十二克3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸，再加入四十毫升三乙胺和三百毫升氯仿，再加入3.1項下產(chǎn)物，三十?dāng)z氏度反應(yīng)五小時。加入二百毫升水萃取，將水層用鹽酸調(diào)PH為2.2，零攝氏度下攪拌二點五小時，過濾。用水將濾渣洗至中性，真空干燥得7-（1H-四氮唑乙酰氨基） 頭孢烷酸。

3.3頭孢替唑酸的合成

在五百毫升圓底燒瓶加入十一克2-巰基-1，3，4-噻二唑、上步反應(yīng)產(chǎn)物和二百五十毫升乙酸，緩慢加入二十五毫升甲磺酸，五十五攝氏度反應(yīng)，HPLC 監(jiān)測反應(yīng)進程。反應(yīng)完成后通過AB8大孔樹脂，用30%乙醇洗脫，將洗脫液減壓濃縮，用氨水調(diào)節(jié)pH 值至2. 0，攪拌二小時。過濾，水洗至中性，加入五克碳酸氫鈉，再加適量水溶解，加一百毫升乙醇，再加入百分五的針劑活性炭，零攝氏度下攪拌兩小時。過濾，洗滌，真空干燥得頭孢替唑鈉，收率88.2%，純度98.6%。

3.4檢測方法

依據(jù)查閱文獻及考查的結(jié)果，確定色譜條件如下[13-15]。色譜柱為依利特hypersil BDS C18色譜柱（4.6*250*5u）；乙腈-水（以枸櫞酸調(diào)節(jié)水的pH為2.4，15∶85）為流動相；檢測波長為254nm；流速1.0mL·min-1；柱溫：30℃。理論板數(shù)按頭孢替唑鈉計算應(yīng)不得低于2000。 [科]

【參考文獻】

[1]劉瑞琴，楊繼章.注射用加替沙星與頭孢硫脒的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥房，2009（05）.

[2]陳國華，任重，楊陽.鹽酸頭孢唑蘭的合成[J].中國抗生素雜志，2009（08）.

[3]鐘先云.注射用頭孢替唑鈉與其他6種注射液的配伍穩(wěn)定性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2007（23）.

[4]繆競智，胡云建，王丹琪，張洪玉，賀正一，侯軍，明樹紅，宣天芝.頭孢替唑鈉與頭孢唑啉鈉對照治療急性細(xì)菌性感染130例[J].中國新藥雜志，2003（01）.

[5]胡昌勤，成雙紅，陸璐.頭孢替唑鈉的結(jié)晶性研究[J].藥學(xué)學(xué)報，2002（04）.

[6]申靜，李泳，張典鵬.一種頭孢替唑及其中間體的制備：中國，101544659A[P].2009-09-30.

[7]劉保起，李明華，孫松.一種頭孢替唑鈉粉針的制備方法：中國，101229129A[P].2008-07-30.

[8]朱寶泉，李安良，楊光中，等.新編藥物合成手冊[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002：376-381.

[9]馮勝昔.酶催化“一鍋煮”制備β-內(nèi)酰胺抗生素的方法：中國，1854307A[P].2006-11-01.

[10]王明.一種新路線的頭孢替唑鈉化合物：中國，101735250[P].2010-06-16.

[11]王影，趙德明，費可芳.7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸的合成研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2008，36（2）：151-154.

[12]張秋榮，季聰慧，楊志華等.頭孢替唑鈉的合成工藝研究[J].中國藥物化學(xué)雜志，2011（10）.

[13]陳蕊，楊彬.頭孢替唑鈉的含量測定[J].河北化工，2009（05）.

[14]張旗，趙進.HPLC法測定注射用頭孢替唑鈉的含量及其有關(guān)物質(zhì)[J].中國藥師，2009（04）.

[15]陳星.高效液相色譜法測定頭孢替唑鈉的含量[J].海峽藥學(xué)，2003（04）.