【摘要】 目的 觀察恩替卡韋聯(lián)合軟肝膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效 方法 選擇78例慢性乙型肝炎肝纖維化患者，隨機(jī)分為兩組。中西結(jié)合治療組采用恩替卡韋聯(lián)合軟肝膠囊治療，對照組采用單藥恩替卡韋治療，療程48周。觀察兩組患者治療前后的癥狀體征、肝功能、HBV-M、HBVDNA、血常規(guī)、肝纖維化指標(biāo)及肝臟彩超變化。 結(jié)果中西結(jié)合治療組患者治療后乏力、納差及肝區(qū)痛改善情況明顯高于對照組(P<0.05);ALT、GGT下降均優(yōu)于對照組(P<0.05);白細(xì)胞血小板降低改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)；但治療后兩組腹脹情況，AST、TBIL、ALB、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率及 HBeAg轉(zhuǎn)陰情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 中西結(jié)合治療組肝纖維化指標(biāo)降低較對照組明顯(P<0.05);聯(lián)合組門靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度縮小也優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合軟肝膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化具有較好的臨床效果。

【關(guān)鍵詞】 恩替卡韋;軟肝膠囊;治療;慢性乙型肝炎;肝纖維化;療效

【中圖分類號】R4【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1671-8801（2014）06-0063-03

1對象與方法

1.1研究對象 2011 年 7 月 -2013 年 12月我院肝病科收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者 78 例，男 49 例，女 29例，年齡 34~63 歲，平均年齡(47.2 ±18.5)歲。研究對象滿足慢性乙型肝炎纖維化或肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。乙型肝炎病史≥6個月，血清HBsAg(+)；纖維化血清學(xué)指標(biāo)[透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、III型前膠原肽(P-III．P)及IV型膠原(Ⅳ-c)]至少兩項(xiàng)高于正常值或肝組織纖維化病理分期為S1～S4；患者診斷符合慢性乙型肝炎防治指南(2010版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2] 1。研究對象符合抗病毒治療適應(yīng)證：①HBeAg(+)，HBV DNA≥105拷貝／ml；HBeAg(一)，HBV DNA≥104拷貝／ml。②ALT≥2×ULN(正常值上限)。③ALT≤2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或肝纖維化≥S2。排除標(biāo)準(zhǔn):酒精性、藥物性、遺傳性、免疫性或其他病毒性肝臟疾病，CHB重疊其他肝炎病毒感染；

合并嚴(yán)重心腦血管、腎臟、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病的患者；妊娠或哺乳期婦女；研究對象無抗病毒指針。研究病例從1-78號編號，應(yīng)用SAS軟件隨機(jī)分為中西結(jié)合治療組和西藥組。

1.2治療方法 所有患者在常規(guī)護(hù)肝及支持治療的基礎(chǔ)上，中西結(jié)合治療組給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)0.5 mg，1 次 /d，軟肝膠囊(湖南瀏陽市中醫(yī)院制)1.5 g/ 次，3 次 /d;對照組給予恩替卡韋加中藥安慰劑治療 療程48周

1.3觀察指標(biāo) 觀察乏力、納差、腹脹及肝區(qū)痛等癥狀體征;肝功能采用日本AU640型全自動生化分析儀檢測;HBV-M檢測采用 ELISA法，血清 HBVDNA檢測采用熒光定量 PCR法檢測;肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫法檢測;腹部彩超使用德國西門子公司彩色多普勒超聲診斷儀檢測。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)處理采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn) P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后癥狀體征改善情況 中西結(jié)合治療組乏力、納差及脅痛改善率分別為 84.6%、87.2%和89.7%，顯著高于西藥組 58.9%、56.4%和 64.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但腹脹改善情況差異不明顯(P>0.05，見表 1)

表 1 兩組患者治療前后癥狀體征好轉(zhuǎn)情況 例(%)

分組例數(shù)乏力好轉(zhuǎn)腹脹好轉(zhuǎn)納差好轉(zhuǎn)脅痛好轉(zhuǎn)

中西結(jié)合組

西藥組39

3933（84.6）△

23（58.9）31（79.4）

24（61.5）34（87.2）△

22（56.4）35（89.7）△

25（64.1）

與對照組比較，△P<0.05

2.2 兩組患者治療前后肝功能變化情況 兩組治療后 AL、GGT的改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，AST、TBIL、ALB間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同組患者治療前后 ALT、AST、GGT、TBIL、ALB比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)

表 2 兩組患者治療前后肝勸能變化情況

分組ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)TBIL（umoI/L)ALB(g/L)

中西結(jié)合組

西藥組

治療前

治療后

治療前

治療后120.3±59.8

28.9±19.5△＊

103.5±56.9

40.3±22.8△88.5±50.6

33.5±20.4△

78.3±43.5

35.3±26.3△92.5±68.5

55.2±26.9△＊

88.6±53.6

62.3±33.5△47.6±23.2

18.9±12.3△

50.6±24.6

20.3±11.7△32.5±3.5

38.5±4.2△

33.0±3.4

38.8±4.0△

與同組治療前比較，△P<0.05，與對照組治療后比較＊P<0.05。

2.3兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況中西結(jié)合組組治療后各項(xiàng)指標(biāo)較治療前有顯著改善(P<0.05)，中西結(jié)合治療組較西藥組治療后肝纖維化指標(biāo)差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表 3)

表 3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況(X±S. ng/mL)

分組HALNPC- III

IV-C

中西結(jié)合組

西藥組

治療前

治療后

治療前

治療后301.3±100.8

96.5±48.5△＊

296.5±98.9

197.3±73.8△177.5±85.6

86.5±34.4△＊

189.6±88.5

140.6±69.6△165.3±82.5

88.5±56.2△＊

170.4±88.6

148.3±66.5125.6±58.5

68.5±25.8△＊

126.8±53.6

99.3±48.7△

與同組治療前比較，△P<0.05，與對照組治療后比較＊P<0.05。

2.4兩組患者治療前后腹部彩超及血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果

兩組治療后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率差異不明顯(P>0.05，見表 4)

表 4兩組患者治療前后腹部彩超及血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果

分組門靜脈內(nèi)徑(mm)脾臟厚度(mm)HBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)HBVDNA

中西結(jié)合組

西藥組

治療前

治療后

治療前

治療后13.8±1.3

11.5±1.4△＊

12.9±1.2

12.0±1.1△48.5±10.6

39.5±8.9△＊

48.0±9.2

44.6±7.5△

30.7（12/39）

20.5（8/39）

100（39/39）

97.4（38/39）

與同組治療前比較，△P<0.05，與對照組治療后比較＊P<0.05。

2.5 不良反應(yīng) 中西結(jié)合治療組有 1例患者服用軟肝膠囊出現(xiàn)胃部不適感，未經(jīng)處理自行緩解， 其余未見異常。

3討論

肝纖維化的發(fā)生常見于各種慢性肝臟疾病進(jìn)展中，可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，因此抗肝纖維化治療有重要意義[3]”。HBV感染是CHB肝纖維化的重要原因，因此抗病毒治療是CHB肝纖維化的首要措施[3] “。HBV在肝細(xì)胞內(nèi)活躍復(fù)制與肝細(xì)胞損傷及病情惡化密切相關(guān)，因此對于 HBVDNA陽性肝纖維化、肝硬化患者抗病毒治療是重點(diǎn)，其中恩替卡韋抗病毒能力強(qiáng)~耐藥率低及不良反應(yīng)少，通過強(qiáng)效抑制 HBV復(fù)制，針對病因治療，可以延緩肝纖維化進(jìn)

展.但抗病毒不是CHB肝纖維化的唯一治療措施。目前觀察發(fā)現(xiàn)¨[6] “，不少患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答后仍有肝纖維化的存在與發(fā)展，而抗病毒應(yīng)答不佳或免疫耐受期未治療的患者也存在明顯肝纖維化。因此對CHB肝纖維化患者，抗病毒治療是必需的，抗肝纖維化也是必要的。目前已經(jīng)證實(shí)肝纖維化是可逆的，中藥是促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的有效藥物[7]。但是，在抗病毒的基礎(chǔ)上，通過聯(lián)合抗肝纖維化中藥以提高CHB肝纖維化的臨床療效。

軟肝膠囊(Fuzheng Huayu capsule，F(xiàn)ZHY)是針對肝纖維化“正虛血瘀”的基本病機(jī)組方而成，由丹參、炮甲、桃仁、郁金、黨參、茯苓、丹皮、赤芍等組成，具活血祛瘀，益精養(yǎng)肝之效，該藥用于治療肝纖維化、肝硬化。

當(dāng)然，本研究所納入的文獻(xiàn)存在一定局限性，主要體現(xiàn)在：①研究報(bào)道雖均為RCT，但在盲法等方面均有缺失，導(dǎo)致研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，且納入文獻(xiàn)數(shù)目較少，總樣本量不大。②肝組織學(xué)病理檢測是評價肝纖維化的“金指標(biāo)”，肝纖維化的療效評價除了影像學(xué)、血清學(xué)等非創(chuàng)傷性診斷，需要以治療前后的兩次肝組織病理檢測為主的評價。而本文均缺乏肝組織學(xué)的評價。因此，本文通過文獻(xiàn)綜述分析，初步提示了抗肝纖維化中藥聯(lián)合抗病毒藥物“雙抗聯(lián)合”對于CHB肝纖維化的優(yōu)效作用，但其確切療效尚需以組織學(xué)為最終療效評價標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格的RCT證據(jù)加以證實(shí)。

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