林潤(rùn)英，李 桓，劉 敏

獲得性免疫缺陷綜合征是由HIV 感染引起的嚴(yán)重免疫抑制性傳染病，目前我國(guó)感染人數(shù)高達(dá)85萬(wàn)[1]，且呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，已成為全球重大公共衛(wèi)生危機(jī)和社會(huì)問(wèn)題。 我國(guó)又是HBV 感染的高發(fā)國(guó)家，有超過(guò)1.2 億人感染HBV[2]。 由于HIV 與HBV 具有相同的傳播途徑， 二者重疊感染率較高， 這也加速了HIV 的進(jìn)程和對(duì)機(jī)體的損害[3-4]，如何進(jìn)行合理、有效的抗病毒治療成為HIV 合并HBV 感染治療的關(guān)鍵。本研究采用替諾福韋(TDF)、拉米夫定(3TC)、依非韋倫(EFV)聯(lián)合方案對(duì)38 例HIV 合并HBV 感染者進(jìn)行抗病毒治療，取得了較滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2011 年6 月～2013 年6 月首次來(lái)我院門診就診的38 例HIV 合并HBV 患者為研究對(duì)象，研究方案通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60 歲；（2）均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2011 版關(guān)于《艾滋病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)HIV 抗體陽(yáng)性，并經(jīng)蛋白免疫印跡法確診為HIV 感染；（3）HBsAg 陽(yáng)性，HBV DNA＞500 拷貝/ml；（4） 具有良好的依從性，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并HAV、HCV、HEV 等病毒感染及其他自身免疫性疾病患者；（2）合并結(jié)核、巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、耶氏肺孢菌肺炎等嚴(yán)重感染患者；（3） 半年內(nèi)接受過(guò)抗HBV 治療或既往接受過(guò)抗反轉(zhuǎn)錄酶病毒治療。 38 例中，男性29例，女性9 例，年齡22～48（33.7±5.2）歲；HIV RNA 載量103拷貝/ml 7 例，104拷貝/ml 14 例，105拷貝/ml 8 例，106拷貝/ml 及以上9 例；HBV DNA 載量103拷貝/ml 6 例，104拷貝/ml 11 例，105拷貝/ml 8 例，106拷貝/ml 6 例，107拷貝/ml 7 例； 平均CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)(80.4±5.1)個(gè)/μl；HBeAg 陽(yáng)性12 例；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶平均（63.7±7.8）U/L；血肌酐平均（60.1±3.72）μmol/L。

1.2 方法 38 例均給予替諾福韋 (美國(guó)Gilead SciencesIn 公司， 注冊(cè)證號(hào)H20080319) 300 mg 口服，1 次/d； 拉米夫定(葛蘭素史克中國(guó)制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)X19990172) 0.1 g 口服，1 次/d；依非韋倫(默沙東中國(guó)有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20050013)600 mg 口服，1 次/d 治療。

1.3 隨訪 依據(jù)治療方案要求， 患者在治療前和治療后3、6 及12 個(gè)月來(lái)院復(fù)查，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于各隨訪時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者的HIV RNA 載量、HBV DNA 載量、CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)、HBeAg 血清學(xué)指標(biāo)等進(jìn)行檢測(cè)。 HIV RNA 及HBV DNA 載量采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)，儀器為美國(guó)ABI7300 熒光PCR 儀器，試劑盒購(gòu)自上海羅氏公司；CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)采用美國(guó)Beckman Coulter 公司生產(chǎn)的XL4-MCL 流式細(xì)胞儀檢測(cè)；生化指標(biāo)檢測(cè)采用HITACHI 7170 生化儀檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理， 計(jì)數(shù)資料以例和率的形式表示，進(jìn)行描述性分析；計(jì)量資料以表示，采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 隨訪觀察1 年，38 例中，7 例失訪脫落，其中3 例因合并耶氏肺孢子菌感染死亡，2 例因經(jīng)濟(jì)原因終止服藥，2 例因嚴(yán)重皮疹停藥。

2.2 治療后不同時(shí)間病毒轉(zhuǎn)陰率變化 治療后第3、6、12 個(gè)月， 患者的HIV RNA 和HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率均隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高， 在12 個(gè)月時(shí)都達(dá)到100%（表1）。

表1 治療后不同時(shí)間患者病毒轉(zhuǎn)陰率變化[n(%)]

2.3 治療前后CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)及相關(guān)指標(biāo)變化

治療后第3、6、12 個(gè)月， 患者的CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與治療前相比均明顯提高（P < 0.01）；血肌酐也顯著升高（P < 0.01），但均在正常范圍之內(nèi)。 12 例HBeAg 陽(yáng)性治療3 個(gè)月后，4 例（33.3%）出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，隨訪結(jié)束時(shí)仍保持血清學(xué)轉(zhuǎn)陰。 治療3 個(gè)月后，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著改善（P < 0.01）。見(jiàn)表2。

3 討論

HIV 與HBV 均可通過(guò)血液、性接觸、母嬰等途徑傳播，二者相互作用，進(jìn)一步加重了病毒對(duì)機(jī)體的損害。 HIV 感染使機(jī)體CD4+T 細(xì)胞功能明顯受損，CD8+T 細(xì)胞功能也受到一定程度減弱，導(dǎo)致機(jī)體自然防御功能減退[6]。 合并HBV 感染時(shí)，不能有效抑制病毒的復(fù)制、增殖，使HBV 感染易慢性化，經(jīng)過(guò)反復(fù)的損傷、修復(fù)，可發(fā)展為肝纖維化。 HIV 合并HBV 感染者免疫功能與單獨(dú)HIV 感染者相比，在早期即遭受到更為嚴(yán)重的損傷，患者CD4+T 細(xì)胞數(shù)量顯著低于單獨(dú)HIV 感染者，HIV 病毒載量也更高，患者病情開(kāi)始時(shí)就處于較嚴(yán)重狀態(tài)，病情進(jìn)展速度更快[7]。因此，對(duì)HIV 合并HBV 感染者盡早、合理抗病毒治療，是控制疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

表2 治療前后CD42細(xì)胞計(jì)數(shù)及相關(guān)指標(biāo)變化（n =31）

TDF 是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，于2001 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于HIV 感染患者的抗病毒治療。TDF 口服后在體內(nèi)迅速磷酸化生成具有藥理活性的替諾福韋二磷酸，競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合從而抑制病毒的復(fù)制。 Stephan 等[8]對(duì)20 例高HBV 病毒載量（HBV DNA＞106拷貝/ml）的HIV 合并HBV 患者采用TDF 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，48 w 后患者HBV 病毒載量顯著降低， 均＜400拷貝/ml；11 例低病毒載量患者 （HBV DNA＜106拷貝/ml）治療48 w 后，均未檢測(cè)到HBV DNA。Quiros-Roldan 等[9]對(duì)10 例3TC 治療失敗的HIV 合并HBV感染者采用TDF 長(zhǎng)期治療， 發(fā)現(xiàn)患者均可獲得持續(xù)的治療應(yīng)答，同時(shí)在對(duì)1 例恩替卡韋耐藥患者的應(yīng)用中也獲得了滿意的療效。 說(shuō)明TDF 可有效抑制HIV 合并HBV 感染者的病毒載量及活性。 EFV是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在靜止和活化的細(xì)胞中均具有活性，可與HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性位點(diǎn)高選擇性結(jié)合， 導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)失活， 從而阻斷HIV-1 RNA 的逆轉(zhuǎn)錄[10]。

本研究對(duì)38 例HIV 合并HBV 感染者采用TDF、3TC、EFV 聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者HIV RNA 及HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率均隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高，第12 個(gè)月時(shí)均達(dá)到100%，提示患者病毒水平得到有效控制。 患者CD4+T 細(xì)胞在治療后呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，考慮與抗病毒治療后患者自身免疫功能重建恢復(fù)相關(guān)。 HBeAg 陽(yáng)性患者治療后僅33.3%患者出現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，這與鄧曉軍等[11]的報(bào)道基本一致，可能與機(jī)體短時(shí)間內(nèi)免疫功能重建不完全相關(guān)。 治療3 個(gè)月后肝功能均恢復(fù)正常，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平與治療前相比均顯著改善。 患者血肌酐治療后雖顯著升高，但均在正常范圍之內(nèi)，未見(jiàn)明顯異常。 謝榮慧等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TDF、EFV 聯(lián)合3TC 在治療艾滋病中的不良反應(yīng)發(fā)生率約9.26%（45/486）， 主要為嚴(yán)重皮疹， 本研究中2 例（5.26%）因嚴(yán)重皮疹停藥退出治療，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。 提示TDF、3TC 聯(lián)合EFV 方案在治療HIV 合并HBV 感染中安全可靠。

總 之，3TDF、3TC、EFV 能 有 效 降 低HIV 合 并HBV 患者病毒載量， 提高患者血清病毒轉(zhuǎn)陰率及CD4+T 細(xì)胞水平，安全可靠，值得臨床推廣。

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