何衛(wèi)紅

摘 要：細(xì)胞凋亡（apoptosis），同時(shí)也稱程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）。是指細(xì)胞在發(fā)育和形態(tài)形成過程中，出現(xiàn)的異于細(xì)胞壞死的一種正常的生理性死亡過程[1]?，F(xiàn)階段認(rèn)為細(xì)胞凋亡至少有三條細(xì)胞凋亡通路參與，主要包括死亡受體通路凋亡、線粒體通路凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路凋亡。死亡受體通路是三條通路中到目前為止研究的比較成熟的一條信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

關(guān)鍵字：死亡受體通路；TNFR；TRAIL；Fas/FasL

中圖分類號(hào)：C610 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-3520（2014）-01-0207-01

近期研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的凋亡與壞死取決于細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)通路和抗凋亡信號(hào)通路之間的平衡。在病理?xiàng)l件下，這種平衡一旦被打破，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是主動(dòng)的、一種信號(hào)誘導(dǎo)的過程，可通過許多因素誘導(dǎo)，物理、化學(xué)和生物等各種致病因素[2]。到目前為止認(rèn)為細(xì)胞凋亡的發(fā)生主要有三條通路的參與，即死亡受體誘導(dǎo)的凋亡、線粒體通透性改變引起的凋亡通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路。死亡受體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是三條通路中到目前為止研究的比較成熟的一條信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

死亡受體（death receptor， DR）通路是比較成熟的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，目前至少有5種死亡受體被發(fā)現(xiàn)，分別為腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis facter receptor I，TNFR1）（又被稱為DR1、CD120a、p55、p60），凋亡相關(guān)因子（factor associated suicide，F(xiàn)as）（又稱R2、APO-1、CD95），死亡受體3（death receptor-3，DR3）（又稱APO-3、LARD、TRA MP、WSL1），腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體受體-1（TNF related apoptosis induced ligand-receptor1，TRAIL-R1）（又稱DR4、APO-2），腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體受體-2（TNF related apoptosis induced ligand-receptor2，TRAIL-R2）（又稱DR5、KILLER、TRICK2）[3]。前三種受體相應(yīng)的配體分別為腫瘤壞死因子（tumor necrosis facter，TNF）、凋亡相關(guān)因子配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）（CD95L）、APO-3L，后兩種均為APO-2L（TRAIL）。

死亡受體通路主要通過三條途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡：TNFR途徑、TRAIL途徑、Fas/FasL途徑[4]。

（1）TNFR途徑。TNF通過TNFR-I和TNFR-II介導(dǎo)其生物學(xué)活性，TNFR受體不具有酶解活性，但可招集其它死亡分子轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。當(dāng)與腫瘤壞死因子相結(jié)合，TNFR-I三聚體化，接著集合一個(gè)銜接蛋白TRADD（TNFR asociated death domain），然后TRADD再集合其它幾個(gè)銜接分子FADD，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TNFR.associated factor-2，TRAF-2）和受體相關(guān)蛋白（Receptor interactive protein，RIP）。RIP可以激活NF-κB；FADD激活caspases，caspases發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而激活死亡受體通路；TRAF-2和RIP可激活NF-κB誘導(dǎo)激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK），NIK可激活I(lǐng)KB激酶（IKB kinase，IKK），IKK可使IKB磷酸化，導(dǎo)致NF-κB的激活，從而發(fā)揮作用引起凋亡。NF-κB轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，可使一系列基因表達(dá)，主要激活一些抗凋亡基因如c-IAP1，c-IAP2，cFLIP，TRAFI，TRAF2等的轉(zhuǎn)錄等的轉(zhuǎn)錄[2]，從而通過調(diào)節(jié)抑制caspase-8的活性等途徑來發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[5]。

（2）TRAIL途徑。腫瘤壞死因子凋亡相關(guān)配體（TNF related apoptosis induced ligand，TRAIL）又稱凋亡素-2配體（Apo-2L），屬于TNF家族成員，目前公認(rèn)的TRAIL受體有至少有5種：TRAIL-R1（DR4）、TRAIL-R2（DR5）、TRAIL-R3（LIT，DcR1）、 FRAIL-R4（TRUNDD，DcR2）、可溶性的護(hù)骨素OPG[6]。DR4和DR5的配體能夠使細(xì)胞發(fā)生凋亡，TRAIL只有黏附于DR4或DR5上后才能使受體發(fā)生三聚化，并且形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）。caspase-8可被DISC激活。接著可由兩條凋亡信號(hào)途徑發(fā)揮作用，使細(xì)胞凋亡，其一是caspase-8直接激活caspase-3、6、7，經(jīng)外源性途徑誘導(dǎo)凋亡。然而Fas受體在Ⅱ型T淋巴細(xì)胞中caspase-8通過激活Bid與線粒體連接，激活內(nèi)源途徑誘導(dǎo)凋亡。

（3）Fas/FasL途徑。Fas/FasL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是由于細(xì)胞表面的Fas受體與FasL三聚體結(jié)合，再與DD相結(jié)合從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，DD能與信號(hào)適配體Fas相關(guān)因子1（Fas-Associated Factor-I，F(xiàn)AF-1）、FADD、死亡區(qū)域相關(guān)蛋白（Death-Domain Associated protein，Daxx）、Fas相關(guān)酪氨酸磷酸酶-1（FAP-1）、FADD 樣白細(xì)胞介素1- 轉(zhuǎn)化酶相關(guān)區(qū)域FLASH（FADD-like interleukin-1 β-converting enzyme（FLICE）-associated huge）、RIP相互反應(yīng)。其中FADD攜帶一個(gè)死亡效應(yīng)區(qū)DED，通過一系列的反應(yīng)可以集合到?jīng)]被激活的procaspase-8蛋白的DED，形成DISC。Procaspase-8被激活分解成有活性的caspase-8（DISC中的procaspase-8發(fā)生自我剪切從而裂解為有活性的物質(zhì)，再釋放出他的活性亞單位，這樣就可以直接激活其下游的凋亡相關(guān)效應(yīng)因子caspase-3，6和7），F(xiàn)ADD同時(shí)還可以激活caspase-10。有活性的caspase-8和caspase-l0片段可以繼續(xù)激活其下游的caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而使細(xì)胞發(fā)生凋亡。Caspase-8激活caspase-3有兩種途徑：其一，caspase- 8剪切BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白Bid（Bcl-2 inhibitory BH3-domain-containing protein），使它的-COOH端轉(zhuǎn)位到線粒體，觸發(fā)線粒體促凋亡因子細(xì)胞色素C （Cytochrome-C，Cyt C）和SMAC（Second mitochondria-derived Activator of Caspases）的釋放，從而激活caspase-9，接著有活性的 caspase-9再激活 caspase-3，從而使細(xì)胞發(fā)生凋亡。其二，caspase-8還可以直接激活caspase-3。兩種途徑均通過內(nèi)源性抑制劑FLIP調(diào)節(jié)caspase-8的活性水平，F(xiàn)LIP能與 caspase-8競爭性結(jié)合FADD，從而抑制caspase-8的活化[7]。

雖然細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，但細(xì)胞凋亡的研究已成為一個(gè)熱門話題，他對(duì)于免疫系統(tǒng)疾病、癌癥以及組織分化等問題有著舉足輕重的意義。與此同時(shí)細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的研究有利于對(duì)惡性疾病，如腫瘤、艾滋病這些重大危害性疾病起到預(yù)防和治療的作用。也能為許多疾病的治療研制出新的藥物。對(duì)于養(yǎng)雞業(yè)，球蟲病一直是危害較嚴(yán)重且?guī)砭薮蠼?jīng)濟(jì)損失的疾病之一。鄭明學(xué)，徐歡成等人[8]證明，阻斷線粒體凋亡通路可有效的抑制E.tenella蟲體發(fā)育對(duì)宿主細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作。周變?nèi)A等人也證明E.tenella也可引起細(xì)胞凋亡[9]。通過以上作用機(jī)制可為球蟲病的防治與治療提供理論依據(jù)。

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