馮理智，蔡衛(wèi)平，胡鳳玉

HIV/HCV合并感染的相互影響及抗病毒治療研究進(jìn)展

馮理智，蔡衛(wèi)平，胡鳳玉

HIV和HCV具有相似的傳播途徑，主要為輸血/血制品、性接觸、母嬰垂直及靜脈注射吸毒等，因此HIV/HCV合并感染率高。HIV和HCV在體內(nèi)有復(fù)雜的相互作用，使合并感染者的病程變化多樣，治療難度加大?，F(xiàn)將HIV/HCV合并感染后病毒間相互作用機制及臨床抗病毒治療的研究進(jìn)展綜述如下。

HIV；丙型肝炎病毒；治療學(xué)

2013年底，據(jù)WHO和聯(lián)合國規(guī)劃統(tǒng)計，全球有3500萬人感染HIV，超過1.5億人感染HCV[1]。HIV和HCV具有類似的傳播途徑，HIV感染者中約有1/3合并HCV感染[2]。HIV/HCV合并感染已成為全球性的重要公共衛(wèi)生問題。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）和抗HCV治療已經(jīng)被證實可延緩合并感染者肝纖維化的進(jìn)展以及減少終末期肝病的并發(fā)癥，聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）和利巴韋林（RBV）（PR）聯(lián)合治療HCV，合并感染者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response,SVR）率明顯低于HCV單獨感染。肝病仍是目前HIV感染者非AIDS相關(guān)性死亡的一個主要原因[3]。

1 HIV感染對HCV感染疾病進(jìn)展的影響及其作用機制

目前普遍認(rèn)為，合并HIV感染對HCV感染自然病程造成諸多方面的影響，主要為以下幾點。

1.1 HIV對HCV載量和自發(fā)清除率的影響早在1993年，有報道稱HIV/HCV合并感染的血友病患者HCVRNA水平高于HCV單獨感染者[4]。對于HCV單一感染，急性感染后HCV自發(fā)清除率達(dá)20%，而合并HIV感染者只有5%～10%，尤其當(dāng)患者處于較低的CD4+T淋巴細(xì)胞水平時[5]。HCV通過特異的CD4+T淋巴細(xì)胞的體液免疫清除，當(dāng)合并HIV感染時，HIV主要感染并破壞CD4+T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致免疫細(xì)胞數(shù)量的下降和功能的抑制，降低了機體清除HCV的能力，導(dǎo)致HCV高病毒血癥狀態(tài)的持續(xù)存在，增加急性感染慢性化的幾率。Rider和Liu[6]發(fā)現(xiàn)HIV感染和HCV復(fù)制之間存在潛在的因果關(guān)系，HIV反式轉(zhuǎn)錄激活因子已被證實可升高人趨化因子（interferon-inducible protein,IP）-10（即CXCL10）的mRNA和蛋白表達(dá)水平，從而使HCV復(fù)制增加，而多項研究已證實IP-10水平的升高可作為HCV感染和HIV/HCV合并感染預(yù)后不良的指標(biāo)[7]。此外IP-10水平升高與IFN/RBV抗HCV治療反應(yīng)不佳密切相關(guān)[8]。因此，HIV合并感染導(dǎo)致的HCV自發(fā)清除率下降的機制是多方面的，包括通過破壞機體免疫細(xì)胞和HIV蛋白對機體固有免疫的影響。

1.2 HIV對肝組織的影響研究表明HIV/HCV合并感染者即使在完整抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的控制下，丙型肝炎（丙肝）肝纖維化的進(jìn)程仍會加速，合并HIV的丙肝發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和原發(fā)性肝癌的速度加快[9]。泰國一項研究發(fā)現(xiàn)，66.7%的HIV/HCV合并感染者已發(fā)生大面積肝纖維化（肝臟硬度值＞7.5kPa），而HCV單一感染者只有41.0%[10]。Chen等[11]認(rèn)為HIV感染機體后造成細(xì)胞免疫障礙，與HIV對胃腸道和肝臟的直接影響共同導(dǎo)致患者肝臟炎癥和纖維化程度增加。Mastroianni等[12]認(rèn)為肝纖維化是通過HIV病毒蛋白和趨化因子受體5的相互作用誘導(dǎo)對肝星狀細(xì)胞和肝細(xì)胞的直接影響；另一方面，可以通過HIV的免疫激活、免疫功能低下及缺陷、微生物移位或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的毒性作用等一些間接的機制加速肝纖維化。研究顯示，HIV感染肝星狀細(xì)胞和肝細(xì)胞后，產(chǎn)生活性氧，并導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1和1型膠原蛋白等的增加，為肝纖維化提供細(xì)胞外基質(zhì)的成分，并且增加轉(zhuǎn)化生長因子-β1的產(chǎn)生，可促進(jìn)纖維化和增加HCV復(fù)制[13]。因此，HIV加速丙肝肝纖維化是通過多種機制協(xié)作的，至于哪種機制占優(yōu)勢目前尚不明確。

2 HCV感染對HIV自然病程的影響及其作用機制

HCV對HIV自然病程的影響目前尚有爭論，多數(shù)研究表明丙肝不加速HIV感染疾病進(jìn)展。Rockstroh等[14]研究表明HCV對HIV疾病進(jìn)展無影響，僅發(fā)現(xiàn)合并感染者的肝病相關(guān)死亡風(fēng)險比HIV單純感染者增加了9倍。肖寒等[15]研究未發(fā)現(xiàn)HIV/ AIDS組和HIV/HCV合并感染組CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)的明顯差異，也提示合并HCV感染對HIV疾病進(jìn)程可能無明顯影響。其他研究認(rèn)為HCV的某些病毒蛋白可能對HIV的復(fù)制存在抑制作用。然而，最近研究表明合并HCV感染可能影響HIV感染過程，加速AIDS病程，并造成肝功能和免疫系統(tǒng)損傷，降低HAART療效，增加HAART相關(guān)肝毒性發(fā)生的幾率[16-18]。孫洪清等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV組CD4+T淋巴計數(shù)明顯低于HIV組（P＜0.01），HIV RNA明顯高于HIV組（P＜0.01），顯示合并感染加速HIV疾病自然進(jìn)程。在伊朗南部進(jìn)行的大型隊列研究有1338例HIV感染者參與，平均隨訪43.48個月，HIV/HCV合并感染組和HIV單純感染組的平均生存時間分別是163.8和194.8個月（P＜0.039），同時發(fā)現(xiàn)HCV陽性比HCV陰性患者的死亡率增加2.3倍，同樣提示HCV感染增加了AIDS相關(guān)死亡[18]。對HAART后免疫功能恢復(fù)能力進(jìn)行回顧，來自8項不同試驗，涉及6216例的薈萃分析清楚地表明，HIV/HCV合并感染的免疫重建幅度比HIV單純感染慢[16]。HCV感染惡化AIDS患者的病情、增加AIDS并發(fā)癥與AIDS相關(guān)死亡的機制不明確，可能的機制包括：①HCV激活CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞，增強HIV復(fù)制，加速T細(xì)胞凋亡導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的嚴(yán)重缺陷[19]；②HCV降低HAART后的CD4+T淋巴細(xì)胞恢復(fù)能力[20]。另外，Ramirez等[21]研究發(fā)現(xiàn)已行HAART的HIV感染者血清IP-10升高，同時也證實了IP-10能抑制T細(xì)胞功能，持續(xù)暴露IP-10會導(dǎo)致CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞分泌IFNγ，減少其他細(xì)胞因子，更重要的是T細(xì)胞的增殖減少。而一些研究證實IP-10和HCV密切相關(guān)，由此不排除HCV通過調(diào)節(jié)IP-10等細(xì)胞因子產(chǎn)生加速HIV感染的臨床過程，影響HAART療程[7，22]。

3 HIV/HCV合并感染的抗病毒治療

雖然HIV/HCV合并感染加劇HAART中相關(guān)肝毒性的風(fēng)險，但研究表明接受HAART的患者纖維化進(jìn)展較慢，獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險[23]。HAART通過減少肝臟壞死性炎癥、抑制肝臟HIV復(fù)制或減少促炎因子以減緩肝臟疾病進(jìn)展。Operskalski和Kovaes[3]報道HIV/HCV合并感染者不管抗HIV或抗HCV治療都可降低發(fā)病率和病死率。因此對于合并感染者來說，HAART和抗HCV治療重要且有效。

3.1 抗病毒治療時機對于HIV/HCV治療順序的選擇國內(nèi)外尚有爭論，但是一般不建議同時進(jìn)行，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)決定先HAART還是抗HCV治療。一項國內(nèi)研究認(rèn)為CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＞200個/mm3是HIV/HCV合并感染者抗HCV治療的最佳時機，其療效和單純丙肝患者相近[24]。國家衛(wèi)生計生委2014年修訂的AIDS患者免費抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)為：急性感染期時，無論CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)多少均推薦治療；無論處于WHO規(guī)定的任何分期，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞≤500個/mm3時，建議治療（CD4+T淋巴細(xì)胞≤350個/mm3者優(yōu)先治療，患者有治療意愿可保證良好的依從性）[25]。歐洲AIDS臨床學(xué)會（European AIDS Clinical Society,EACS）2014年建議，合并HCV/HIV感染者當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)≤500個/mm3均應(yīng)開始治療；CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＞500個/mm3須考慮治療；當(dāng)HCV感染發(fā)現(xiàn)于HIV感染早期（在HAART開始前），則建議進(jìn)行抗HCV治療[26]。2014年5月美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部最新的治療指南推薦：無論CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)多少，一般首先啟動HAART來延緩肝臟疾病進(jìn)展以及增加CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)；而對于未行HAART且CD4+T細(xì)胞計數(shù)＞500個/mm3的患者，建議推遲治療，直到抗HCV治療完成；同樣指出HIV和HCV同時治療是可行的，但應(yīng)考慮到大量的藥物負(fù)擔(dān)、藥物相互作用和疊加藥物毒性使治療復(fù)雜化，抗HCV治療應(yīng)該在評估慢性丙肝疾病階段的基礎(chǔ)上考慮可行性，對于無或輕度肝纖維化的患者，可以選擇推遲抗HCV治療[27]。從各大指南推薦及基于較多證據(jù)，證實未治療的HIV感染和未控制的病毒血癥與負(fù)性事件風(fēng)險的增加（包括病死率、進(jìn)展至AIDS的風(fēng)險及非AIDS相關(guān)性疾病風(fēng)險的升高等）有關(guān)，均建議CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)高時即開始HAART，同時結(jié)合患者的臨床情況進(jìn)行個體化治療。

3.2 抗病毒治療方案

3.2.1 需抗HIV治療的合并感染者對于伴慢性丙肝的HIV感染者，最常推薦的骨干抗病毒藥物是恩曲他濱和替諾福韋酯，第3種藥物建議依非韋倫、拉替拉韋或低劑量利托那韋激動后劑型的蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）。當(dāng)同時PR進(jìn)行抗HCV治療時，應(yīng)加強隨訪和肝功能監(jiān)測。其他三線藥物推薦奈韋拉平和馬拉韋羅，僅在特殊情況下使用，肝病患者須特別注意。肝硬化患者應(yīng)根據(jù)Child-Pugh分級評估肝功能失代償?shù)臓顟B(tài)，因為B和C級患者可能要調(diào)整或避免使用經(jīng)肝代謝的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，如與肝脂肪變性相關(guān)的核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs），如司他夫定（d4T）、去羥肌苷（dd I）或齊多夫定（AZT）[28]，與非肝硬化門靜脈高壓癥相關(guān)的ddI，與肝毒性相關(guān)的克力芝等[29]。Loko等[30]發(fā)現(xiàn)抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能通過累積的肝臟毒性加速合并感染者肝纖維化進(jìn)展。EACS 2014年指南提示：HIV/HCV合并感染者中斷HAART將使AIDS相關(guān)或非相關(guān)事件的發(fā)生風(fēng)險升高，尤其是非AIDS相關(guān)事件[26]。因此，對于合并感染者，當(dāng)HAART時應(yīng)盡量避免肝毒性藥物的使用，降低終末期肝病的發(fā)病率以及因肝損傷而中斷HAART的風(fēng)險。

3.2.2 需抗HCV治療的合并感染者在過去10年中，抗HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療是PR聯(lián)合方案。目前療效最佳的治療方案是PR┼直接抗病毒藥物（directacting antiviralagents,DAAs）的三聯(lián)療法，特別在初治基因1型和既往標(biāo)準(zhǔn)治療失?。ú糠謶?yīng)答及復(fù)發(fā)，不包括無應(yīng)答）患者。EACS推薦：Peg-IFN 2a（180μg）每周1次皮下注射或Peg-IFN 2b（1.5μg/ kg）每周1次皮下注射，聯(lián)合RBV 1000mg（體重≤75 kg）或1200mg（體重＞75 kg）。常規(guī)檢測血常規(guī)和肝功能（每2～4周1次）、HCV RNA（4、12、24、48、72及結(jié)束后24周）、甲狀腺功能（每12周1次）和免疫狀態(tài)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（每12周1次）。療程取決于治療前病毒載量、基因型及早期病毒學(xué)應(yīng)答等[26]（圖1）。

考慮是否行抗HCV治療首先要對其益處和風(fēng)險進(jìn)行評估，除CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)外，預(yù)測SVR率也是一個重要參考指標(biāo)?？笻CV治療應(yīng)答的預(yù)測因素有HCV基因型、基線血清HCV RNA、肝纖維化分期、快速病毒學(xué)應(yīng)答、早期病毒學(xué)應(yīng)答和IL-28基因多態(tài)性等。在這些因素中HCV基因型是已知預(yù)測SVR率最強的，對決定治療持續(xù)時間發(fā)揮了相當(dāng)大的影響。全基因組關(guān)聯(lián)分析確定HCV基因1型患者的IL-28B基因（編碼IFNλ3）附近的單核苷酸多態(tài)性與HCV自發(fā)和治療誘導(dǎo)清除緊密聯(lián)系[31]?；?項基線變量普羅米修斯指數(shù)（HCV RNA、HCV基因型、用彈性測定法確定肝纖維化程度和IL-28B基因型）可作為PR治療HIV/HCV合并感染后是否能獲得SVR的特異性預(yù)測因子，其他如胰島素抵抗也可作為獲得SVR的陰性預(yù)測因子[26]。

圖1 抗HCV療程Figure 1 Duration of HCV treatment

3.2.3 需抗HCV和抗HIV治療的合并感染者當(dāng)抗HIV和抗HCV聯(lián)合治療時，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的選擇應(yīng)以抗HCV方案為指導(dǎo)，考慮潛在的藥物相互作用及藥物重疊毒性，應(yīng)注意RBV與NRTIs（如AZT和d4T等）的相互作用和不良反應(yīng)。RBV是一種嘌呤核苷類似物，可降低DNA合成并改變陰離子間隙。多個臨床數(shù)據(jù)顯示，同時使用NRTIs和RBV發(fā)生線粒體毒性的風(fēng)險較高，尤其是dd I、d4T和AZT[28-29]。AZT和RBV聯(lián)合應(yīng)用時，會出現(xiàn)終止治療和貧血相關(guān)性RBV減量，導(dǎo)致SVR率低，故該組合應(yīng)盡量避免；如果PR聯(lián)合1種HCV第一代非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A（nonstructured serine-protease 3/4A,NS3/4A）PIs，貧血風(fēng)險會迸一步增大，在該組合中AZT必須避免應(yīng)用。阿巴卡韋的使用一直存在爭議，它曾經(jīng)被認(rèn)為與RBV存在競爭性抑制作用，其在某些情況下與降低HCV對PR的應(yīng)答率有關(guān)，但后來的研究發(fā)現(xiàn)并無此關(guān)聯(lián)[32]。

4 DAAs

對于HCV基因1型患者，PR治療獲得SVR率為40%～50%，而合并HIV感染者僅為14%～29%，且不良反應(yīng)明顯，新藥的研究和開發(fā)上市需求迫切[33]。自從2011年第一代PIs的上市，近幾年源源不斷DAAs新藥臨床研究結(jié)果的公布以及DAAs新藥的陸續(xù)上市，開啟了丙肝治療的新時代[34]。

DAAs主要分為NS3/4A PIs、NS5B多聚酶抑制劑及NS5A抑制劑等。2011年，第一代DAAs靶向作用于HCV NS3/4A的2種PIs（telaprevir和boceprevir）獲準(zhǔn)聯(lián)合PR用于基因1型HCV感染的優(yōu)化治療。這2種藥物可使初治患者的SVR率增加30%[35-36]。在經(jīng)治患者中獲益更大，在復(fù)發(fā)、部分反應(yīng)、無應(yīng)答患者中SVR率分別增加了50%～60%、40%～45%、25%[37-38]。初治或經(jīng)治復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答和無應(yīng)答患者中均能觀察到三聯(lián)治療優(yōu)于雙聯(lián)治療。

Sofosbuvir（SOF）是HCV特異性NS5B聚合酶的核苷抑制劑，于2013年12月獲美國食品藥物監(jiān)督管理局新藥批準(zhǔn)，用于成人HCV感染的治療。SOF對全基因型HCV感染均有效，SVR率高，迎來抗HCV治療“無干擾素”時代。2014年4月，歐洲肝臟研究學(xué)會（European Association for the Study of the Liver,EASL）指南推薦：①基因1、4型，SOF（400mg/d）聯(lián)合PR治療12周或聯(lián)合RBV（針對不耐受或不適合IFN治療的患者）治療24周；②基因2、3型，建議采用SOF┼RBV治療12周，肝硬化和（或）經(jīng)治患者也可加用IFN，療程延長至16周或20周；③基因3型患者還可應(yīng)用SOF┼daclatasvir初治12周，經(jīng)治24周[39]。2013年底，新一代的NS3/4A蛋白酶抑制劑simeprevir（SMV）在北美批準(zhǔn)上市，聯(lián)合PR用于基因1型HCV感染成人患者代償性肝臟疾?。òǜ斡不┑闹委?。EASL推薦：SMV┼PR治療12周，對于初治和復(fù)發(fā)（包括肝硬化）患者應(yīng)追加PR治療12周（總療程為24周）；對于之前部分應(yīng)答及無應(yīng)答（包括肝硬化）患者，則應(yīng)追加PR治療36周（總療程為48周）[39]。Daclatasvir是一種強效的泛基因型NS5A復(fù)制復(fù)合體抑制劑，2014年8月27日獲歐盟批準(zhǔn)，聯(lián)合其他藥物用于所有基因1～4型慢性丙肝成人患者的治療。

隨著近年來的一系列研究表明，DAAs具有特異性強、療程短、不良反應(yīng)小及可口服等優(yōu)點，初治患者的SVR率幾乎達(dá)到了93%～100%，可得到臨床徹底治愈。在不遠(yuǎn)的將來，還會有許多抗HCV的新藥進(jìn)入臨床試驗，為治療丙肝提供更有效、更安全的手段。

5 總結(jié)與展望

HIV/HCV合并感染對疾病的不良影響體現(xiàn)在諸多方面，HIV感染不僅會降低HCV的自然清除率、增加HCV復(fù)制，而且加快HCV感染者的疾病進(jìn)程，使進(jìn)展到肝硬化及肝癌等肝臟相關(guān)疾病的時間縮短等。但HCV對HIV自然進(jìn)展是否有影響仍有爭議，初步證據(jù)顯示HIV/HCV合并感染可加快HIV的自然病程。合并感染對疾病進(jìn)展相互影響的致病機制十分復(fù)雜，進(jìn)一步研究這2種病毒之間的相互作用對新治療策略的制定至關(guān)重要?？笻CV標(biāo)準(zhǔn)治療方案對HIV/HCV合并感染者的SVR率低，慶幸的是近年來對DAAs的研究發(fā)展迅速，處于臨床試驗階段的DAAs有50多種，使“無干擾素”抗HCV治療逐漸成為可能，有望實現(xiàn)丙肝的可治愈目標(biāo)。

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（2014-09-18收稿 2014-10-24修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Research progress of interactions between HIV and HCV and antiviral therapy in co-infected patients

FENG Li-zhi,CAIWei-ping*,HU Feng-yu
Department of Infectious Diseases,Guangzhou Eighth People's Hospital,Guangzhou,Guangdong 510060,China
*

,E-mail:caiwp@163.net

HIV and HCV frequently coexistbecause of their similar routes of transmission.Both viruses aremainly transmitted by exposure to contaminated blood or blood products,sexual contact,mother-to-child transmission and intravenous drug use.HIV/ HCV co-infection rate ishigh.There are complex interations ofHIV with HCV andmultiple disease courses in the co-infected patients. So they are more difficult to be treated.The authors describe the progress of the interactions of HIV and HCV and antiretroviral treatment in HIV/HCV co-infected patients.

HIV;helatitis C virus;therapeutics

R373.51

A

1007-8134(2014)06-0333-05

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10001003-003）；廣州市科技計劃項目（201300000092）

510060，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第八人民醫(yī)院感染科（馮理智、蔡衛(wèi)平、胡鳳玉）

蔡衛(wèi)平，E-mail:caiwp@163.net