孟小斌 曲彩紅

（1廣東省梅州市人民醫(yī)院，廣東梅州 514031；2中山大學附屬第三醫(yī)院，廣州 510630）

28例藥物超敏反應綜合征報告分析

孟小斌1曲彩紅2

（1廣東省梅州市人民醫(yī)院，廣東梅州 514031；2中山大學附屬第三醫(yī)院，廣州 510630）

目的：分析藥物超敏反應綜合征的藥物流行病學特征，提高對藥物超敏反應綜合征特殊性的認識。方法：對近4年來在院診治的藥物超敏反應綜合征進行回顧性病例分析。結(jié)果：28例患者中，懷疑藥物為別嘌醇的17例，抗癲癇藥4例，抗結(jié)核藥3例，非甾體抗炎藥4例。大多以皮疹（89.3%）或發(fā)熱（85.7%）為首發(fā)癥狀，其次可出現(xiàn)肝功能損害（75%），可伴黏膜、眼、生殖器損害（53.6%），嗜酸粒細胞明顯增高（32.1%），腎功能損害（17.9%）等，甚至出現(xiàn)多臟器功能衰竭、死亡（7.1%）。結(jié)論：如患者出現(xiàn)皮疹、反復高熱、內(nèi)臟損害等，經(jīng)普通抗過敏或抗感染治療效果不佳并且有以上幾類藥物用藥史，應高度警惕藥物超敏反應綜合征。

藥物超敏反應綜合征；臨床分析；別嘌醇；抗結(jié)核藥；抗癲癇藥；非甾體抗炎藥

藥物超敏反應綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一種以急性廣泛的皮損，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累（肝炎、腎炎、肺炎）、嗜酸粒細胞增多及單核細胞增多等血液學異常為特征的嚴重藥物不良反應。雖然近年來臨床醫(yī)師及藥師對其有一定的認識，但實際臨床工作中誤診率仍然相對較高。為進一步提高對該藥源性疾病的認識、降低誤診率，提高快速診治及合理用藥水平，現(xiàn)將我院近4年診治并上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心的DIHS進行回顧性病例分析。

1 資料來源與方法

以2010年1月1日-2013年12月31日間我院診斷和治療的嚴重藥品不良反應為考察對象，并以DIHS、重癥多形性紅斑型藥疹、中毒性表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎、肝功能損害、發(fā)熱等藥品不良反應名稱為主要診斷，檢索相關嚴重藥品不良反應并對原始報告表及電子病歷進行回顧性分析，剔除關聯(lián)性不強（可能無關或待評價）的部分報告表。符合DIHS診斷標準的共有28例，其中懷疑藥物為別嘌醇的17例，抗癲癇藥4例，抗結(jié)核藥3例，非甾體抗炎藥4例。入院后均進行血常規(guī)、生化、病毒學、B超、胸部X光等檢查，并對所有一手病例資料及檢驗、檢查結(jié)果進行逐個分析，總結(jié)DIHS的臨床表現(xiàn)、治療手段及結(jié)果等，最后分類匯總、歸納。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

28例患者中，有青霉素過敏史或頭孢菌素類及其他藥物過敏史的有10例。服用別嘌醇的患者中有13例服用普通別嘌醇片，4例服用別嘌醇緩釋片或緩釋膠囊。服藥原因：10例為無癥狀性高尿酸血癥，7例為痛風性關節(jié)炎，其中6例合并有高血壓或糖尿病，2例合并糖尿病腎??；有2例因癲癇服用卡馬西平，1例因神經(jīng)痛服用卡馬西平；因結(jié)核而服用抗結(jié)核藥物的有3例；因頭痛或感冒服用非甾體抗炎藥的有3例。男性17例，女性11例；發(fā)病距服藥時間從1小時至70天不等，其中由別嘌醇引起的DIHS潛伏期較長，一般為10天以上，由其他藥物引起的DIHS潛伏期較短，從1小時到3天不等；患者年齡從11歲～76歲不等。按照我國目前藥品不良反應關聯(lián)性評價標準并結(jié)合國際通用的Naranjo評分標準，28例DIHS關聯(lián)性評價為肯定的有5例（≥9分，17.8%），很可能的有15例（5～8分，53.6%），可能的有8例（4分，28.6%）。大多數(shù)DIHS與懷疑藥品之間有較強的關聯(lián)性。在病情的轉(zhuǎn)歸方面，除2例（7.1%）患者因多臟器功能衰竭最后自動出院或死亡外，絕大多數(shù)患者在經(jīng)過綜合治療后病情明顯好轉(zhuǎn)出院。28例DIHS所涉及的懷疑藥品及患者的臨床表現(xiàn)如表1所示。

2.2 DIHS累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

28例DIHS絕大多數(shù)以皮疹（89.3%）或發(fā)熱（85.7%）為首發(fā)癥狀，其次可不同程度地伴有DIHS的典型臨床表現(xiàn)，如肝功能損害（75%），口腔、黏膜、生殖器損害（53.6%），嗜酸性粒細胞計數(shù)升高（32.1%），腎功能損害（17.9%），淋巴結(jié)腫大，肺炎等。單純的抗過敏治療往往不能有效控制病情，早期給予足量的糖皮質(zhì)激素治療對于病情的有效控制極其重要，必要時需聯(lián)合使用丙種球蛋白。值得注意的是有13例患者在外院或住院期間曾被誤診為感染性發(fā)熱，經(jīng)普通抗過敏治療或抗感染治療效果不佳，誤診發(fā)生率高達（46.4%）。當患者合并高血壓、糖尿病、慢性腎病等基礎疾病，住院期間發(fā)病或在停用可疑藥物一段時間后DIHS才出現(xiàn)，或在使用其他藥物的過程中發(fā)病，由于使用藥物種類較多，特別是對于別嘌醇所致DIHS，如果患者沒有交代清楚入院前的用藥史或病史，造成誤診的幾率相當大。具體的累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表2。

表1 28例藥物超敏反應綜合征懷疑藥品及臨床表現(xiàn)

表2 28例藥物超敏反應綜合征累及器官系統(tǒng)分布

3 討論

目前，DIHS的治療主要采用糖皮質(zhì)激素、聯(lián)合使用抗過敏藥物及局部外用藥物，盡可能減少與治療無關藥物的品種數(shù)?？咕帒谟写_鑿感染證據(jù)的情況下使用，否則可能引起多重過敏反應及肝腎功能損害加重。如果伴有肝功能損害或腎功能損害，應同時使用護肝或護腎藥物。本調(diào)查中曾有1例患者起初因別嘌醇所致DIHS誤診為感染性發(fā)熱，使用多種藥物治療（包括免疫增強劑、抗細菌藥物、抗真菌藥物等），最終因多器官功能衰竭導致死亡。激素應早期、足量使用，盡快控制病情。激素初始劑量不足，可使病情遷延、療程延長，激素總量反而增大，更易出現(xiàn)并發(fā)癥。同時應早期聯(lián)用強效的抗應激性潰瘍藥物，密切觀察有無激素并發(fā)癥出現(xiàn)。對于伴發(fā)糖尿病、病毒性肝炎或病情較重的患者，如果經(jīng)濟條件允許，可加用丙種球蛋白控制病情，一方面可以較快控制病情，減少住院天數(shù)及激素用量，防止病毒再激活或感染加重，另一方面可以充分發(fā)揮丙種球蛋白的增強免疫力、抗毒作用。本次調(diào)查的28例患者中自動出院或死亡率較低（7.1%），可能與及時使用丙種球蛋白（使用率78.6%）使病情得到及時有效控制有關。

28例DIHS中，由別嘌醇引起的重癥藥疹比例較高（60.7%），其特點為：多發(fā)生于中老年患者，潛伏期及病程長，易遷延反復，初診不易被發(fā)現(xiàn)，往往繼續(xù)服藥，導致病情加重并延誤治療；皮疹類型多樣，常見重型藥疹如剝脫性皮炎、Stevens-Johnsons綜合征、中毒性表皮壞死松解癥，其中多形性紅斑型藥疹最常見；全身癥狀明顯，以內(nèi)臟損害多見，一般均有發(fā)熱，常常伴有肝腎功能損害，部分患者出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多癥，個別患者累及肺部，出現(xiàn)肺炎，還可能出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大等。最近國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳發(fā)出關于修訂別嘌醇片說明書的通知：警示該藥可導致剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、重癥多形性紅斑型藥疹、DIHS嚴重可導致死亡，建議一旦出現(xiàn)皮疹，立即停用，及時到皮膚科診治。該警示信息可有效地增強患者的自我監(jiān)護意識，有助于降低誤診率。特別值得關注的是：調(diào)查發(fā)現(xiàn)部分患者因伴高血壓基礎疾病，長期使用含有利尿劑的抗高血壓治療方案，而高尿酸血癥為利尿劑已知的常見藥品不良反應，部分患者正是由于藥物所致高尿酸血癥加用別嘌醇治療而導致DIHS。因此，建議臨床醫(yī)師及藥師注意鑒別是原發(fā)性高尿酸血癥還是藥物引起的高尿酸血癥，對于藥物引起的高尿酸血癥，應首先考慮停用可引起尿酸升高的藥物；非藥物引起的高尿酸血癥，過敏性體質(zhì)患者應首選促進尿酸排泄藥物：丙磺舒和苯溴馬隆，或其他抑制尿酸生成藥非布索坦。

從發(fā)病機制上看，藥物引起的DIHS符合遲發(fā)型的免疫介導反應，與病毒感染及遺傳因素有關。遺傳因素是造成藥物反應個體差異的重要原因。國外有報道別嘌醇引起的DIHS具有家族傾向性[1]，與人白細胞抗原HLA-B*5801基因有很強的相關性[2-7]；而HLA-B*1502基因與芳香族類抗癲癇藥誘導的DIHS呈強相關[8-9]，由于丙戊酸鹽和苯二氮類在結(jié)構(gòu)和中間代謝產(chǎn)物上與芳香族類抗癲癇藥不同，可以用于對芳香族類抗癲癇藥過敏的患者。再者GSTM 1、GSTT1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥的肝損害顯著相關[10]。建議國家加大對篩查DIHS基因診斷學方面的研究投入，這將有助于指導臨床個體化藥物治療方案及我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展。同時，加強對易致DIHS的藥物流行病學方面的再教育宣傳工作，是降低誤診率，提高診治水平的關鍵手段。

[1]Melsom R.Fam ilial hypersensitivity to allopurinol with subsequent desensitization[J].Rheumatology（Oxford），1999，38（12）：1301.

[2]Tassaneeyakul W，Jantararoungtong T，Chen P，et al.Strong association between HLA-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population[J].Pharmacogenet Genom ics，2009，19（9）：704-709.

[3]Somkrua R，Eickman EE，Saokaew S，et al.Association of HLAB*5801 allele and allopurinol-induced Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis：a systematic review and metaanalysis[J].BMC Med Genet，2011（12）：118.doi：10.1186/1471-2350-12-118.

[4]Hung SI，Chung WH，Liou LB，et al.HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（11）：4134-4139. [5]Lonjou C，Borot N，Sekula P，et al.A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxicepidermal necrolysis related to five high-risk drugs[J].Pharmacogenet Genom ics，2008，18 （2）：99-107.

[6]Kang HR，Jee YK，Kim YS，et al.Positive and negative associations of HLA class I alleles with allopurinol-induced SCARs in Koreans[J].Pharmacogenet Genom ics，2011，21（5）：303-307.

[7]Jung JW，Song WJ，Kim YS，et al.HLA-B58 can help the clinical decision on starting allopurinol in patients with chronic renal insufficiency[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26（11）：3567-3572. [8]Chen YC，Chu CY，Hsiao CH.Oxcarbazepine-induced Stevens-Johnson syndrome in a patient with HLA-B*1502 genotype[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23（6）：702-703.

[9]Man CB，Kwan P，Baum L，et al.Association between HLA-B* 1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese[J].Epilepsia，2007，48（5）：1015-1018.

[10]盧艷強，林明貴，馮端浩，等.抗結(jié)核藥導致結(jié)核病患者肝損害與GSTM 1、GSTT1基因多態(tài)性的關系[J].中國臨床藥理學雜志，2013，29（2）：118-120.

Analysis of Drug-induced Hypersensitivity Syndrome Reports of 28 Cases

Meng Xiaobin1，Qu Caihong2（1 The people’s Hospital of Meizhou City of Guangdong Province，Guangdong Meizhou 514031，China；2 The Third A ffiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630）

Objective:To analyze the characteristics of pharmacoepidemiology of drug-induced hypersensitivity syndrome（DIHS）and improve the understanding of DIHS specificity.Methods:The cases with DIHS diagnosed and treated in our hospital in recent 4 years were retrospectively analyzed and summarized.Results:Among the 28 cases with DIHS，it was suspected that 17 cases were induced by allopurinol，4 cases by antiepileptic drugs，3 cases by antituberculotics and 4 cases by nonsteroidal anti-inflammatory drugs.The initial symptoms of DIHS included skin rash （89.3%）and fever（85.7%），then liver function damage（75%）which may be accompanied by mucosa，eye and genital damage（53.6%），the increase of eosinophilia（32.1%），renal impairment（17.9%）and even multiple-organ failure and death（7.1%）.Conclusion:DIHS should be considered with a high alert when patient got rash，recurrent fever and visceral damage，and had medication history of ordinary anti-allergic or anti-infective drugs but without good therapeutic effects after the treatment.

Drug-induced Hypersensitivity Syndrome；Clinical Analysis；A llopurinol；Antituberculotics；Antiepileptic Drug；Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.09.003

2014-07-18）

孟小斌，男，副主任藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：xbmeng@163.com