韓一萱

（安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽蚌埠 233000）

14例唑來膦酸不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

韓一萱

（安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽蚌埠 233000）

目的：分析唑來膦酸不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律及特點，為合理用藥提供參考。方法：檢索唑來膦酸在中國上市以來中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）收載的不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：唑來膦酸不良反應(yīng)的個案報道共14例，男性3例，女性11例，年齡最小為43歲，最大為78歲，年齡50歲以上發(fā)生率較高（11例，78.6%）；不良反應(yīng)分別涉及全身性損害、肌肉骨骼系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙、肝膽系統(tǒng)損害等。結(jié)論：臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)了解唑來膦酸致不良反應(yīng)的規(guī)律和特點，加強(qiáng)用藥監(jiān)測，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

唑來膦酸；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

唑來膦酸（zoledronic acid）是一種特異性作用于骨的第3代雙膦酸類藥物，有很強(qiáng)的抑制骨質(zhì)再吸收作用，臨床用于惡性腫瘤的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤溶骨性轉(zhuǎn)移、變形性骨炎（Paget’s病）及骨質(zhì)疏松癥等。2000年10月在加拿大首次上市，2005年3月在中國上市。近年來，國內(nèi)陸續(xù)有唑來膦酸致不良反應(yīng)（ADR）的個案報道，本研究對國內(nèi)近年來關(guān)于唑來膦酸所致ADR報道進(jìn)行整理和分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）國內(nèi)唑來膦酸所致ADR個案報道文獻(xiàn)，剔除資料不全、重復(fù)報告和綜述，檢索到符合條件的個案報道11篇，共計14例。按世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集（WHOART）累及系統(tǒng)/器官標(biāo)準(zhǔn)，將ADR分類，并提取患者性別、年齡以及ADR的臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、累及器官、預(yù)后等有效信息進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

14例ADR患者中，男3例（21.4%），女11例（78.6%）。發(fā)生ADR年齡最小為43歲，最大為78歲，具體分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 原患疾病

14例病例中8例為骨質(zhì)疏松癥，3例為多發(fā)性骨髓瘤，實體瘤溶骨性轉(zhuǎn)移3例（肺癌脊柱轉(zhuǎn)移、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移、左乳腺癌骨轉(zhuǎn)移）。

2.3 發(fā)生時間

14例ADR患者中，10例發(fā)生在首次靜脈給藥，4例發(fā)生在多次靜脈給藥。ADR發(fā)生時間最短為輸液后6 h出現(xiàn)腎功能衰竭[1]，最長為4年后出現(xiàn)下頜骨壞死[2]。用藥1周內(nèi)出現(xiàn)ADR者8例（57.1%），用藥1年后出現(xiàn)ADR的有3例（21.4%），具體見表2。

表2 發(fā)生ADRs的時間分布

2.4 唑來膦酸所致ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

唑來膦酸所致ADR累及7個器官/系統(tǒng)。見表3。

表3 ADR累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR結(jié)果及轉(zhuǎn)歸

14例ADR患者中，11例采取停藥并給予對癥、支持治療等處理恢復(fù)或好轉(zhuǎn)，1例未好轉(zhuǎn)，1例建議血管外科治療，1例死亡。

3 討論

唑來膦酸引起ADR的個案報道14例，女性居多（11例，78.6%），主要集中在＞50歲年齡段（11例，78.6%），這可能與本研究收集到的14例病例中唑來膦酸主要用于骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，而骨質(zhì)疏松多見于由女性絕經(jīng)或者老年人。

首次給藥發(fā)生ADR者10例，其中流感樣癥狀6例，臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭痛、乏力、四肢肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛等類似感冒的癥候群，嚴(yán)重時會出現(xiàn)頭暈及心悸等癥狀[3]。流感樣癥狀是唑來膦酸常見的急性期反應(yīng)（acute phase reaction，APR）。Reid DM等[4]的研究表明唑來膦酸引起的APR多在首次給藥3天內(nèi)發(fā)生，但很少會影響正常繼續(xù)使用，再次注射唑來磷酸該反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。多次給藥發(fā)生ADR 4例，臨床表現(xiàn)為頜骨壞死。因此，建議在首次靜脈給藥3天內(nèi)加強(qiáng)流感樣癥狀臨床癥狀觀察，長期靜脈用藥要注意頜骨壞死的發(fā)生。

本研究收集的14例病例報道中，肌肉骨骼系統(tǒng)損害4例，其中下頜骨壞死2例，上頜骨壞死2例。自2003年Marx RE[5]首先報道唑來膦酸導(dǎo)致人頜骨壞死以來，雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）國外研究較多[6]，而國內(nèi)報道的病例相對較少。由于上下頜骨的血運狀況以及局部狀況不同，上下頜骨發(fā)生頜骨壞死的比例約為1∶2[7]。關(guān)于原發(fā)腫瘤與頜骨壞死的關(guān)系，多位學(xué)者研究認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤患者在應(yīng)用雙膦酸鹽時出現(xiàn)頜骨壞死的危險性最高[8-9]。BRONJ發(fā)生的危險因素包括年齡、肥胖、吸煙、糖尿病、使用免疫抑制劑或化療藥物、所使用雙膦酸鹽的種類、給藥途徑和時間、牙槽骨創(chuàng)傷（如有拔牙史）等[10]。其中，牙槽骨創(chuàng)傷被普遍認(rèn)為是最常見的危險因素，有研究表明使用雙膦酸鹽藥物的患者伴有牙齒相關(guān)的炎癥性疾病，發(fā)生BRONJ的風(fēng)險將升高7倍[11]。關(guān)于雙膦酸鹽的種類與頜骨壞死的關(guān)系，多項研究表明[12-13]唑來膦酸引發(fā)頜骨壞死的危險性最高。近年來，體外細(xì)胞實驗[14]及體內(nèi)動物實驗[15]均證實唑來膦酸導(dǎo)致頜骨壞死。目前，BRONJ缺乏統(tǒng)一有效的治療策略，預(yù)防顯得十分重要，如在接受雙膦酸鹽治療前應(yīng)進(jìn)行口腔檢查，去除化膿的不能修復(fù)的牙齒和受損的牙周組織，檢查義齒是否合適等，在治療過程中要保持良好的口腔衛(wèi)生，避免有創(chuàng)的牙科操作，積極處理牙齒感染等。

低鈣血癥為唑來膦酸常見不良反應(yīng)，本研究唑來膦酸引起的嚴(yán)重低鈣血癥共2例[16]，且出現(xiàn)了全身及四肢麻木等臨床癥狀，建議在唑來膦酸治療期間常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D，可以降低低鈣血癥的發(fā)生率[17]。唑來膦酸誘導(dǎo)肝毒性非常罕見，機(jī)制不明確，通過Pubmed檢索國外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)Polyzos SA等[18]曾報道唑來膦酸引起短暫的肝損害，本研究收集到2例藥物性肝損害報道[19]，給予保肝藥物治療后肝功能恢復(fù)正常。

唑來膦酸引起出血和凝血障礙1例，表現(xiàn)為下肢靜脈血栓[20]。檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)均無類似報道，在唑來膦酸說明書中未提及，為新的ADR。具體情況如下：患者，女，78歲，診斷2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、高血壓病、重度骨質(zhì)疏松。給予唑來膦酸鈉靜脈滴注，給藥后第3天患者午睡后突發(fā)左下肢腫脹、疼痛。雙下肢血管彩超示：左側(cè)下肢髂外、股總、股深、股淺、腘靜脈血栓形成；左側(cè)大隱靜脈血栓形成。糖尿病外周靜脈血液動力學(xué)存在異常，而雙膦酸鹽類藥物具有潛在的抗血管生成性質(zhì)[21]，可能誘發(fā)了血栓形成。

本研究中有1例為唑來膦酸加速腎功能損害引起死亡的嚴(yán)重ADR[1]，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）因多次收到使用唑來膦酸后出現(xiàn)急性腎衰竭而需要透析或?qū)е滤劳龅牟±龍蟮溃?011年9月1日向醫(yī)務(wù)人員和患者發(fā)布安全公告[22]，指出唑來膦酸存在導(dǎo)致腎衰竭的風(fēng)險因素包括潛在的中至重度腎損害、合并使用具有腎毒性的藥物或利尿劑、在接受唑來膦酸前后發(fā)生嚴(yán)重脫水的患者及高齡患者，并更新其說明書。本研究中該患者80歲高齡，用藥前腎功能異常，應(yīng)在給藥前監(jiān)測患者肌酐清除率。目前在我國的藥品說明書中對腎功能損害程度提示不夠，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。

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Literature Analysis of 14 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Zoledronic Acid

Han Yixuan（Pharmaceutical Department of the Third People’s Hospital of Bengbu City in Anhui Province，Anhui Bengbu 233000，China）

Objective:To analyze the general rulesand characteristicsof the adverse drug reactions（ADRs）induced by zoledronic acid so as to provide a reference for rational drug use in clinical practice.Methods:ADRs of zoledronic acid were retrieved from CNKI and VIP database since it was put into market in China and the data was analyzed statistically.Results:Totally 14 cases of ADRs（including 3 men and 11 women）caused by zoledronic acid were collected.The youngest patient was 43 years old and the oldest was 78 years old.The patients over the age of 50 showed the highest incidence（n=11，78.6%）.Their ADRs were involved in systemic damage such as musculo-skeletal system damage，metabolic and nutritional disorders,and hepatobiliary system damage，etc.Conclusion：Clinicians and pharmacists should understand the rulesand characteristicsof the ADRs induced by zoledronic acid and strengthenmonitoring on drug use so as to reduce the incidence of ADR.

Zoledronic Acid；Adverse Reactions；Literature Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.08.001

2014-06-24）