◆ 徐春麗 朱文杰 / 文

基于可靠性的制藥生產質量管控與追溯信息平臺建設

◆ 徐春麗 朱文杰 / 文

質量技術獎案例

一、概述

食品藥品關系公眾的生命健康，近年來發(fā)生的藥損事件、食品質量事故觸目驚心：如齊二藥“二甘醇”導致多名患者腎功能急性衰竭事件，安徽華源“欣弗”導致多名患者嚴重藥物損傷事件，廣州佰易“毒蛋白”導致多人患上乙肝事件，“毒膠囊”事件，“福喜”事件等等。這些企業(yè)由于管理上疏漏，質量管控可靠性差，造成事故，給民眾的生命安全造成重大傷害和形成惡劣的社會影響，這些企業(yè)也因此受到嚴厲懲處。

制藥行業(yè)由國家制定并強制實施《藥品生產質量管理規(guī)范》（簡稱GMP），企業(yè)也制定各類標準管理程序（簡稱SMP）、內控標準和各類標準操作程序（簡稱SOP），用以規(guī)范生產質量管理的每個過程，確保生產出來的藥品符合質量標準。

然而，由于許多企業(yè)缺少有效可靠的管理技術和現場監(jiān)控手段，人為因素影響大。實踐表明，要及時控制一切人為的失誤和排除環(huán)境干擾，采用自動化控制和信息化管理是切實可靠的手段。

建設“基于可靠性的制藥生產質量管控與追溯信息平臺”，旨在建成基于物聯網技術，能對企業(yè)整個制造過程進行實時、在線監(jiān)控和管理，通過系統(tǒng)能追溯到整個生產過程的每個操作細節(jié)、設備運轉以及物料流轉信息等的平臺，即制造企業(yè)一體化、實時化的ERP-MESFCS（企業(yè)資源管理系統(tǒng)-生產制造執(zhí)行系統(tǒng)-生產現場控制系統(tǒng))信息體系平臺。

二、平臺內容

該平臺覆蓋企業(yè)全體人員，從生產操作工到企業(yè)高層領導，各個部門、各生產作業(yè)崗位人員都在同一網絡平臺上進行工作。生產全程操作和質量控制都融入到信息化系統(tǒng)中，從原輔料進廠一直到成品出廠、售后追溯，達到了藥品生產周期的質量監(jiān)控全記錄的要求。企業(yè)全部品種、規(guī)格都可在操作系統(tǒng)中順利運行，充分體現了系統(tǒng)功能的實用性和完整性。

整套系統(tǒng)采用模塊化的設計，主要內容有：

1. 生產操作全過程管理

（1）物料管理。通過RFID（射頻識別）/條碼物流在線監(jiān)控系統(tǒng)對企業(yè)物料（包括原輔料、半成品（中間體）、成品等），按照GMP對物料管理的要求，實現RFID/條碼對物料流轉（倉庫和生產各工序）的實時跟蹤和定位。

（2）生產線設備管理。建成生產車間關鍵設備的在線實時數據采集系統(tǒng)，對生產設備改造和升級，將原來單獨設置、獨立工作的設備和儀表等通過通訊技術和計算機網絡有機結合在一起，建立生產線自動化監(jiān)控系統(tǒng)。與藥品的批生產關聯，自動生成批生產過程的設備運行控制參數。對車間關鍵生產設備進行了改造升級。

（3）稱量管理。在系統(tǒng)的控制下，生產中所有物料/中間體的稱量均通過現場電子稱/電子天平自動采集到系統(tǒng)數據庫中，電子秤和電子天平直接與后臺系統(tǒng)連接，采集的不僅僅是稱量數據，而是將稱量數據與物料的屬性（品名、批號、配方投入量、工藝信息等）結合，嚴格按照質量參數來投料，達到在線分析與控制作用。

（4）生產視頻監(jiān)控集成。在原始視頻數據的基礎上，采用特定的處理技術，開發(fā)必要的軟件界面和功能，將需要的視頻數據嵌入管理系統(tǒng)中，達到電子化監(jiān)控和遠程可視化生產。視頻網監(jiān)控建設涵蓋了全部生產車間，以及原輔料倉庫及各個安全點。

2. 全過程的質量管理

對企業(yè)所有原輔料、包裝材料、成品等，在倉儲、生產、銷售過程中的質量進行管理。

另外設計開發(fā)生產實驗室數據采集和監(jiān)控系統(tǒng)，實現檢測儀器的與管理系統(tǒng)數據接入和交換，對檢驗數據的原始記錄處理和固化。

3. 物料倉庫管理

對物料的接收和發(fā)放實施信息化管控，功能包括判定入庫物料的供應商的合法性、自動提請抽樣檢驗、質量狀態(tài)自動翻牌、判斷可否投入生產發(fā)放、自動計算投料量、材料有效期、復檢有效期預警、自動統(tǒng)計各類賬冊等。

利用RFID/條碼的特性，將倉庫各類設備與計算機系統(tǒng)緊密聯系在一起，強化倉儲現場和過程管理，保證倉庫管理各個環(huán)節(jié)數據運轉速度和準確性，確保企業(yè)及時準確地掌握庫存的真實數據，同時取消紙張的操作如合格證、貨位卡、貨物的狀態(tài)等等，方便操作，減小工作強度和人為差錯。

4. 企業(yè)管理

包括人力資源管理、文檔管理、辦公自動化、采購驗收、財務管理、應收應付、成本核算、設備管理、各類小倉庫管理、銷售管理、相關查詢及報表，供應商管理和采購管理等。

5. 藥品電子監(jiān)管碼管理

滿足國家藥監(jiān)局對藥物的電子監(jiān)管要求，同時將原企業(yè)的防偽碼與國家電子監(jiān)管碼關聯，實現雙向（流通領域和生產領域）、雙網（企業(yè)內部藥品信息查詢網和國家藥品電子監(jiān)管網）查詢。

6. 批生產電子記錄

平臺對生產全流程作業(yè)室現場進行實時監(jiān)控和記錄，將現場視頻圖像無縫接入主系統(tǒng)，并關聯到該批號藥品生產的批號、原輔料、人員、設備等生產質檢信息，最終生成“靜態(tài)+動態(tài)”的電子版批生產原始記錄，并刻錄盤歸檔，永久保存。

三、實施步驟

“基于可靠性的制藥生產質量管控與追溯信息平臺”能適應制藥行業(yè)或類似行業(yè)的應用，下面將以上海某藥業(yè)有限公司固體制劑的實施為例闡述其實施過程。

通過本項目，能準確、真實、及時地獲取生產全過程的數據，及時排除人為的失誤和環(huán)境干擾，使藥品從研發(fā)、生產到流通都能夠嚴格地按照GMP規(guī)范和最優(yōu)化工藝條件進行，從而使藥品的生產能真正做到高質量、高安全性、高效率、低風險和可追溯。

該平臺采用以“供應商管理”為龍頭，以“藥品GMP管理”為準繩，以“工藝和質量標準”為指導，以“RFID/條碼/藥品電子監(jiān)管碼的應用”追溯整個醫(yī)藥產業(yè)鏈中物料、產品的制造生產、銷售過程。

1. 物料入庫及發(fā)放

（1）物料驗收及存放

平臺核對“物料送貨單”后，對物料供應商進行判斷，若不符合要求，系統(tǒng)拒絕接受。物料按指定堆放。檢驗抽樣人員在抽樣前，對倉庫保管員所輸入的物料件數以及物料是否按批堆放的情況在系統(tǒng)中進行確認操作。

（2）自動抽樣確認

系統(tǒng)根據企業(yè)SOP的規(guī)定，設置了抽樣的件數規(guī)定。由系統(tǒng)采集抽樣的重量并記錄，監(jiān)控系統(tǒng)同時監(jiān)控被抽樣的件數，應符合公式的件數。抽過樣的物料，對原電子標簽重新設置，系統(tǒng)的識別系統(tǒng)會記載，發(fā)料時將會執(zhí)行先發(fā)料的原則。

（3）自動翻綠牌

對物料進行檢驗、分析、審核，判定檢驗結果。

（4）原輔料的發(fā)放

執(zhí)行按批發(fā)放和合格放行的原則，原輔料倉庫將物料發(fā)放至車間原輔料脫包間，核對無誤后，點擊接收。

（5）包裝材料的發(fā)放

包裝倉庫人員根據領料單（領料單由車間設置后在監(jiān)控系統(tǒng)中自動生成），備料，接收人員核對無誤后，點擊接收。

2. 生產工序質量控制與管理

生產工序質量控制與管理模塊是該平臺的重要組成部分，按照實際生產情況，該模塊主要涉及7個流程：粉碎、選篩（預處理）工序、配料工序、顆粒工序、壓片工序、包衣工序、內包裝工序、外包裝工序。本文列舉其中4個主要流程。通過這些流程，可以了解該平臺在實際生產中應用的情況。

1)粉碎、選篩（預處理）工序

（1）清場合格確認：由工藝員、質量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內的，允許生產。

（2）稱毛重：操作人員依次稱量每個品種物料的毛重，系統(tǒng)收集數據并累計各單一物料的總毛重，原電子標牌作為物料品名標識，隨物料進入預處理室。

（3）稱皮重：按工藝要求，分品種進行過篩或粉碎。按品種收集外包裝物并稱量，系統(tǒng)收集、記錄皮重并自動計算各物料的來料凈重。（注：系統(tǒng)自動對來料凈重與應領重量比較，若原料小于標示量（處方量）0.2%范圍，監(jiān)控系統(tǒng)進行提示。原則上，要將少的原料補齊。）

（4）稱實際重量：過篩或粉碎后，稱量預處理后各物料的實際重量，電腦收集相關數據并自動計算物料平衡，并判斷是否符合可接受范圍，電腦同時打出新的電子標牌。

（5）交接確認：下工序配料人員與粉碎過篩人員同時在場，對過篩或粉碎后的實際重量現場交接確認。

2）配料工序

（1）清場合格確認：由工藝員、質量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內的，允許生產。

（2）每料重量預確認：系統(tǒng)自動對每料重量預確認（方法：該物料預處理結束后的凈重除以料數為每料各物料的重量。習慣上是用處方量代替實際重量來計算的，這是不真實的數據）。

（3）每料重量確認：分料人員跟據系統(tǒng)預確認各物料的每料重量，逐一分料并稱重，系統(tǒng)收集真實重量、逐一記錄（允許最后一料有誤差，如實顯示），分料同時更換新的電子標簽。

3）顆粒工序

（1）清場合格確認：由工藝員、質量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內的，允許生產。

（2）來料接受：系統(tǒng)按料對各物料的電子標簽進行掃描確認，并判斷全部無誤后接受。

（3）投料復核再確認：在操作間，由操作工對每料中各物料逐一進行投料復核（毛重），電腦收集稱量重量。

（4）配漿過程：允許物料的提前發(fā)放，和進行配漿操作，相關記錄同時進入監(jiān)控系統(tǒng)。

（5）半成品交接確認：生產結束后，操作工將物料送到中間站，與小庫管理人員當場稱量交接，系統(tǒng)收集重量數據并自動計算物料平衡，并判斷是否符合可接受范圍，隨后操作人員通過系統(tǒng)將相關信息輸入半成品外包裝的電子標簽。

（6）清場確認：清場過程按清場要求記錄清場記錄中。

4）外包裝工序

（1）清場確認：由工藝員、質量員在系統(tǒng)中簽署清場檢查記錄和合格證，系統(tǒng)自動判別在清潔有效期內的，允許生產。

（2）單盒與標簽領用復核確認：包材小庫人員將手工包裝所用的單盒、標簽送至敲章室，由敲章人員在監(jiān)控系統(tǒng)上核對品名、規(guī)格、數量無誤后，點擊確認。敲章結束后，由敲章人員將敲好的單盒、標簽送至包材小庫。

（3）外包材領用復核確認：包材小庫人員將外包材送至各操作間，外包操作人員在監(jiān)控系統(tǒng)該界面上，對包材小庫的發(fā)料單核對，確認無誤后，點擊接收。

（4）外包成品交接確認：外包裝成品裝箱結束后，裝箱操作人員將成品實物送至成品倉庫，裝箱人員在系統(tǒng)中輸入相關的信息，成品倉庫管理人員根據監(jiān)控系統(tǒng)中相關的信息與裝箱操作人員當場交接，無誤后點擊接收確認。

四、實施總結

該技術實現制造過程的“非現場監(jiān)管”，是以企業(yè)一體化的ERP/ MES/SFC信息體系平臺為基礎的。在硬件條件具備的情況下，它可以大量獲取數字化生產裝備和檢測儀器的信息以及環(huán)境控制信息和實時圖像信息。系統(tǒng)能將這些信息匯總到藥品批生產記錄之中，便于追溯；也能在條件具備的情況下按產品工藝預設參數控制數字化生產裝備和環(huán)境系統(tǒng)，還可以附加RFID/條碼等數字化裝備控制藥物加工過程中的物料交接投入，防止藥品傷害事件的發(fā)生。

（第一作者單位：上海匯環(huán)信息科技有限公司，第二作者單位：上海衡山藥業(yè)有限公司）