胡玉良，曾聰彥

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400)

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醒腦靜注射液致22例不良反應(yīng)文獻分析

胡玉良，曾聰彥

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400)

目的：分析醒腦靜注射液所致不良反應(yīng)的特點和預(yù)防方法，促進合理用藥。方法：檢索1994-2013年國內(nèi)醫(yī)藥學(xué)期刊報道應(yīng)用醒腦靜注射液致不良反應(yīng)案例，并進行統(tǒng)計、分析。結(jié)果：醒腦靜注射液所致不良反應(yīng)與性別、年齡無關(guān)，與用法用量有關(guān)；其出現(xiàn)時間可發(fā)生于用藥后的各個時間段，以30min內(nèi)發(fā)生居多(13例，占59.1%)，再次或反復(fù)用藥后發(fā)生8例(占36.4%)；臨床主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克。結(jié)論：臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)了解醒腦靜注射液所致不良反應(yīng)的規(guī)律和特點，加強臨床用藥監(jiān)測，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

醒腦靜注射液；不良反應(yīng)；文獻分析

醒腦靜注射液主要成分為麝香、梔子、郁金、冰片，是在安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上研制成的中成藥，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦等功效。用于治療氣血逆亂、腦脈瘀阻所致中風(fēng)昏迷，偏癱口渴；外傷頭痛，神志昏迷；酒毒攻心，頭痛嘔惡，昏迷抽搐。腦梗死、腦出血急性期、顱腦外傷，急性酒精中毒者見上述證候[1]。據(jù)文獻報道，近年來用于治療小兒上呼吸道感染伴發(fā)熱、重度新生兒缺血缺氧性腦病、小兒中毒性菌痢、不穩(wěn)定性心絞痛、流行性出血熱、流行性乙型腦炎、肝昏迷等。但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)(ADR)的報道日趨增多，部分較為嚴(yán)重。為研究其ADR的規(guī)律和特點，筆者通過檢索文獻，對其ADR進行了調(diào)查分析。

1 資料來源與方法

檢索《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》1994―2013年的資料，以“醒腦靜”“致”“引起”“不良反應(yīng)”“副作用”等為檢索詞進行檢索，剔除綜述性文獻和重復(fù)病例報告以及患者年齡、性別等交代不明的病例報告，獲得有分析價值的文獻18篇22例[1-7]。利用文獻計量學(xué)方法分析，按世界衛(wèi)生組織(WHO)ADR監(jiān)測中心規(guī)定的方法進行分類，統(tǒng)計分析其年齡、性別、過敏史、原患疾病、用法用量、ADR出現(xiàn)時間及ADR臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

22例不良反應(yīng)中，男10例(占45.5%)，女12例(占54.5%)，年齡最小者6歲，最大者82歲，見表1。

2.2 過敏史

22例中無藥物或食物過敏史者14例，未提及藥物和食物過敏史者6例，有青霉素過敏史者2例。

表1 發(fā)生ADR者的年齡與性別統(tǒng)計 (n)

2.3 原患疾病

腦出血4例，腦外傷3例，小兒高熱驚厥2例，眩暈癥2例，顱內(nèi)病變2例，安眠藥中毒、鼠藥中毒、高血壓病、腦梗死、顱底骨折伴昏迷、喘息性支氣管炎并高血壓病、急性病毒性腦炎、慢性腎功能不全、震顫麻痹各1例。

2.4 給藥途徑與給藥劑量

22例患者均通過靜脈滴注給藥，其中以5%葡萄糖注射液為稀釋溶媒者13例(59.1%)，以0.9%氯化鈉注射液為稀釋溶媒者5例(22.7%)，以4∶1葡萄糖-氯化鈉溶液為稀釋溶媒者1例。3例不詳。給藥劑量：每次用量為10mL者1例，20mL者15例，30mL者4例，兒童0.2～0.6mL/kg者2例。

2.5 ADR發(fā)生時間

22例的ADR有14例發(fā)生在用藥當(dāng)日(63.6%)。連續(xù)用藥2天以上出現(xiàn)者8例(36.4%)。其中1例ADR出現(xiàn)時間不確定，其余21例出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間，最快為用藥后2min，最慢為連續(xù)用藥15d后；用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)ADR者13例，占總數(shù)的59.1%，5例為連續(xù)用藥3天后才發(fā)生不良反應(yīng)，占總數(shù)的22.7%，見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生的時間

2.6 ADR的臨床表現(xiàn)

醒腦靜注射液所致ADR的類型與臨床表現(xiàn)較為單一，主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，共19例，占86.4%。詳見表3。

表3 腦靜注射液致不良反應(yīng)的類型與臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

醒腦靜注射液所致22例不良反應(yīng)病例中男性患者占10例，女性患者12例，說明醒腦靜注射液所致ADR可能與性別無明顯關(guān)系。從年齡分布來看，醒腦靜注射液所致不良反應(yīng)的發(fā)生率在50歲以上者居多，有11例，可能與該年齡段用藥頻次高有關(guān)。同時中老年患者多有不同程度的臟器功能減退，組織器官處理藥物的能力不足，藥物容易在體內(nèi)積蓄，故不良反應(yīng)發(fā)生率較高[2]。

3.2 ADR與患者原發(fā)病、既往過敏史的關(guān)系

統(tǒng)計顯示22例不良反應(yīng)原發(fā)病多樣，但均為腦部受損伴有頭昏、神智不清或其他可能導(dǎo)致腦部受損的疾病，這與醒腦靜注射液適應(yīng)證相符。其中2例有青霉素過敏史或?qū)ǚ?、粉塵過敏，16例否認(rèn)有藥物或食物過敏史，未提及過敏史者6例(但并不表示無過敏史)。藥物過敏患者往往兼有多種藥物過敏史，故用藥前應(yīng)仔細詢問過敏史，包括藥物過敏史、食物過敏史、過敏性疾病等，這對防止過敏反應(yīng)發(fā)生十分重要。

3.3 ADR與出現(xiàn)時間的關(guān)系

由于醒腦靜注射液引起的不良反應(yīng)大部分發(fā)生在用藥當(dāng)日(63.6%) ，而且用藥30min以內(nèi)出現(xiàn)者為59.1%。出現(xiàn)在連續(xù)用藥2天以上者也高達36.7%。提示醒腦靜注射液所致ADR兼有速發(fā)型和緩發(fā)型的特點。因此對使用醒腦靜注射液的患者，整個用藥過程(靜脈滴注期間和療程期間)都要全程密切監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)問題及時采取相應(yīng)的救治措施[1]。

3.4 ADR與給藥方式的關(guān)系

在用法用量方面，22例患者中有4例(30mL)超出說明書規(guī)定的用法用量使用。ADR的發(fā)生在與5%葡萄糖注射液配伍時多見，有1例為5%葡萄糖與0.9%氯化鈉注射液合并使用。不遵守說明書規(guī)定的劑量使用，會增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率，故應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的用法用量使用。首次使用醒腦靜注射液的患者開始滴注時速度宜慢，觀察半個小時，若無不適，可調(diào)至正常滴速。同時建議以0.9%氯化鈉注射液為溶媒。醒腦靜注射液一般單獨給藥，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如必須聯(lián)用，考慮兩藥間隔期間沖管，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

3.5 ADR臨床表現(xiàn)及相關(guān)原因分析

醒腦靜注射液ADR類型以過敏反應(yīng)最多見，其中又以皮膚過敏、呼吸系統(tǒng)和心血管表現(xiàn)為主。這可能與醒腦靜注射液是純中藥注射劑，其化學(xué)成分復(fù)雜和含有雜質(zhì)有關(guān)。大分子蛋白質(zhì)、脂肪酸等物質(zhì)可作為抗原進入體內(nèi)刺激免疫系統(tǒng)，使毛細血管擴張及通透性增加，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚黏膜等一系列的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者發(fā)生過敏性休克。另外，藥物大分子與血漿蛋白結(jié)合，引起異性蛋白反應(yīng)而產(chǎn)生藥物熱。目前醒腦靜注射液的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平仍較低，所以廠家需改進生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量控制應(yīng)與時俱進，全面考慮其中所含成分，盡量保留有效成分，去除無效成分和雜質(zhì)，以期將導(dǎo)致過敏反應(yīng)的制劑因素降至最低。加強醒腦靜注射液的質(zhì)量控制是減少ADR發(fā)生的根本措施[2]。

4 結(jié)語

目前醒腦靜注射液主要臨床應(yīng)用：①急性中毒：急性海洛因中毒、急性乙醇中毒、鎮(zhèn)靜催眠藥中毒、急性一氧化碳中毒；②病毒性腦炎；③腦卒中(醒腦靜注射液治療中風(fēng)病而致神昏具有較好療效)；④顱腦損傷；⑤重癥中暑；⑥心絞痛；⑦小兒外感高熱。在以上疾病中，醒腦靜都具較好的促醒作用[8]。

醒腦靜注射液具有開竅醒腦、涼血行氣、清熱解毒等功效，對外感發(fā)熱、寒閉神昏忌用；對慢性乙醇中毒，顱腦外傷中、后期慎用[9]。此外，醒腦靜注射液多含芳香類藥物，故孕婦忌用。據(jù)文獻報道，本品不良反應(yīng)以速發(fā)型居多，發(fā)生時間多在首次用藥的前30min，故應(yīng)重點關(guān)注首次使用本品后的前30min內(nèi)患者反應(yīng)。但也有1例為連續(xù)用藥15d后才出現(xiàn)不良反應(yīng)，提示醫(yī)護人員不僅要重點密切觀察首次用藥的前30min患者臨床反應(yīng)，也應(yīng)注意連續(xù)多次多天用藥后患者的反應(yīng)。統(tǒng)計還顯示，醒腦靜注射液所致不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)，而具有過敏體質(zhì)患者發(fā)生過敏反應(yīng)的概率高，提示臨床用藥前應(yīng)詳細詢問患者的藥物過敏史，對有藥物過敏史患者應(yīng)慎用本品[10]。此22例ADR的治療及預(yù)后良好，未見死亡病例報道。若在用藥過程中發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥，根據(jù)情況采取相應(yīng)的措施，進行對癥治療。一般以抗過敏藥治療，若有呼吸困難、憋氣等癥給予吸氧；對藥熱反應(yīng)，可以給予相應(yīng)物理或藥物降溫；若有風(fēng)團等皮膚類變態(tài)反應(yīng)，可涂擦復(fù)方爐甘石洗劑，減輕皮膚反應(yīng)。

[1] 戴逢偉，李敏，雷光遠，等. 16例醒腦靜注射液不良反應(yīng)病例分析[J]. 海峽藥學(xué)，2009,21(8)：191.

[2] 謝俊大. 醒腦靜注射液致藥物不良反應(yīng)15例文獻分析[J]. 中國藥師，2007,10(9)：902.

[3] 王霞. 靜脈滴注醒腦靜注射液引起過敏反應(yīng)1例[J]. 四川醫(yī)學(xué)，2010,31(1)：129.

[4] 劉敏，余國慶，陳慧群. 靜滴醒腦靜注射液致過敏性休克1例[J]. 中國藥師，2011，14(7)：1035.

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[6] 姜愛武，張敏麗，張?zhí)m芳. 醒腦靜注射液致嚴(yán)重過敏反應(yīng)一例[J]. 國際中醫(yī)中藥雜志，2011,33(3)：262.

[7] 王海春. 醒腦靜注射液致神經(jīng)精神癥狀1例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報，2012,31(1)：113.

[8] 劉偉. 醒腦靜注射液的合理應(yīng)用[J]. 中外健康文摘，2012,9(21)：194.

[9] 曾聰彥，梅全喜.中藥注射劑不良反應(yīng)與應(yīng)對[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：99-102.

[10] 梅全喜，曾聰彥.中藥注射劑不良反應(yīng)速查[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：45-48.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

Literature Analysis about Adverse Reactions to Xingnaojing injection in 22 Cases

Hu Yuliang, Zeng Congyan

(Zhongshan Hospital, Guangzhou University of TCM, Zhongshan 528400 ,China)

Objective:To analyzie the features and protections of the ADRs associated with xingnaojing injection so as to improve the prational drug use. Methods:ADRs to xingnaojing injection in 22 cases, reported in domestic medical journals during 1994～2013,were collected and analysed. Results:The ADRs to xingnaojing injection were independent of pationt's sex and age, dependent of the dosage and router of medication. The ADRs could occur at any time after medication．13(59.1%) ADRs acured within 30min after injection, and 8 cases(36.4%) had ADRs at a second time or repeated injection. The clinical manifestations were various and manifested as allergic reaction or even allergic shock in severe cases. Conclusion:Doctors and pharmacists should master the pattern and characteristics of ADRs induced by Xingnaojing injection，and strengthen monitoring on the use of it to reduce the incidence of ADR．

Xingnaojing injection; Adverse drug reactions; Literature analysis

2014-02-14

廣東省中山市科技計劃資助項目(20091A028)

胡玉良(1979-)，女，廣東省廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院主管藥師，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)。

R969

A

1673-2197(2014)11-0085-03