胡笑形

農(nóng)藥是精細(xì)化工的一個重要領(lǐng)域。至今，全球研發(fā)的農(nóng)藥品種已達(dá)幾十萬個，商品化的有600多個，相關(guān)中間體更是數(shù)以萬計。所以，今天重點(diǎn)討論重磅炸彈級農(nóng)藥的中間體。

1 前言

1.1世界對農(nóng)藥的剛性需求

由于世界人口不斷增加，到2050年將達(dá)到90億，從而不斷提高對糧食的需求；全球能源短缺，也需要消耗更多糧食來制造生物燃料，所以為了增加糧食，世界離不開農(nóng)藥。世界和我國農(nóng)藥工業(yè)的發(fā)展都證明了這一點(diǎn)。

2012年世界農(nóng)藥市場總計537.32億美元，其中作物保護(hù)市場473.60億美元，非農(nóng)用農(nóng)藥63.72億美元。

我國是有13億人口的發(fā)展中國家，農(nóng)業(yè)是國民經(jīng)濟(jì)的基礎(chǔ)。農(nóng)藥是防治農(nóng)業(yè)病蟲草鼠害、保證農(nóng)作物，特別是糧食優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、豐收的重要生產(chǎn)資料?；瘜W(xué)防治以其快速、高效、經(jīng)濟(jì)和方便的特點(diǎn)，在有害生物的綜合防治體系中占有主導(dǎo)地位。我國農(nóng)藥工業(yè)一直處于發(fā)展的態(tài)勢之中。世界和我國對農(nóng)藥始終具有剛性需求。

2012年農(nóng)藥總產(chǎn)量已達(dá)到354.9萬噸（折100%有效成分計），居世界第一。

1.2 非專利農(nóng)藥在世界農(nóng)藥市場中占有主導(dǎo)地位

2011年全球銷售超過5億美元的16個品種中，尚在專利保護(hù)期內(nèi)的品種只有3個，專利過期的13個品種的總銷售達(dá)到127.3億美元，占農(nóng)藥總銷售的28.92%。世界權(quán)威咨詢機(jī)構(gòu)Phillips McDougall報道：2010年全球農(nóng)藥市場總值383億美元，其中非專利產(chǎn)品的銷售占75%。預(yù)計到2023年，將有166個農(nóng)藥化合物的專利過期，估計新增市場價值超過110億美元。非專利農(nóng)藥市場的發(fā)展空間巨大，非專利農(nóng)藥，特別是專利即將過期的農(nóng)藥品種的開發(fā)一直是農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展的熱點(diǎn)與關(guān)鍵。

1.3 重磅炸彈級農(nóng)藥在市場中的重要地位

現(xiàn)在把全球年銷售達(dá)到或超過5億美元的農(nóng)藥稱為重磅炸彈級農(nóng)藥。據(jù)2011年全球農(nóng)藥品種的銷售統(tǒng)計，共有16個品種的銷售達(dá)到或超過5億美元，其中除草劑6個、殺蟲劑5個和殺菌劑5個，見表1。

16個品種的總銷售147.1億美元，占2011年440.15億美元的33.4%。16個品種的銷售就占全球農(nóng)藥市場的三分之一，足見重磅炸彈級品種的重要地位。

1.4 農(nóng)藥開發(fā)的關(guān)鍵在中間體

農(nóng)藥屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，農(nóng)藥多為有機(jī)化合物，為了提高活性，同時又對環(huán)境友好，近年新農(nóng)藥的發(fā)展方向?yàn)楹?、雜環(huán)、手性化合物，從而使農(nóng)藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)越來越復(fù)雜。

往往一種農(nóng)藥有多條合成路線，涉及多種中間體，而合成難度最大的也是中間體，只要關(guān)鍵中間體的技術(shù)突破了，農(nóng)藥的合成也就基本成功了。所以可以說，抓住關(guān)鍵中間體的環(huán)節(jié)是開發(fā)新農(nóng)藥的核心，也是調(diào)整我國農(nóng)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的根本。

2重磅炸彈級農(nóng)藥的中間體市場與開發(fā)

在16個全球年銷售5億美元以上的品種中，19世紀(jì)90年代以后上市的9個，占56.25%，90 年代以前上市的7個，占43.75%。以除草劑居多，包括草甘膦、百草枯、2，4-滴、異丙甲草胺和乙草胺；殺蟲劑1個，毒死蜱；殺菌劑1個，代森錳鋅?，F(xiàn)在主要討論90年代以后上市的品種。

在老品種中，如草甘膦的關(guān)鍵中間體雙甘膦、毒死蜱的關(guān)鍵中間體三氯吡啶醇鈉、乙基氯化物等，在我國都已經(jīng)具有達(dá)到世界先進(jìn)水平的技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了萬噸級的工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品暢銷國內(nèi)外，在此不再重述。

2.1重磅炸彈級除草劑的中間體市場與開發(fā)

除草劑是全球銷售最大的一類農(nóng)藥。最大特點(diǎn)是老品種當(dāng)家。2011年全球銷售前10位的除草劑中，2000年以后上市的品種只有兩個；銷售超過5億美元的6個品種中，2000年以后上市的品種只有1個。6個品種的專利都已經(jīng)過期。

現(xiàn)在選擇硝磺草酮和草銨膦作為重點(diǎn)品種分析。

（1）硝磺草酮

硝磺草酮（mesotrione）是捷利康（Zenaca，現(xiàn)屬Syngenta/先正達(dá)）公司在1982年成功開發(fā)第一個三酮類除草劑磺草酮（Sulcotrione）后開發(fā)的姐妹品種，于2002年上市，它的生物活性超過磺草酮10倍以上，具有更大的開發(fā)潛力與競爭性。

硝磺草酮的作用靶標(biāo)為對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶（HPPD），主要用于玉米田苗前土表處理及苗后葉片噴霧，防除闊葉雜草和禾本科雜草。由先正達(dá)公司推向市場，于2001年在歐洲和美國登記，此后在全球大面積推廣。由于硝磺草酮具有殺草譜廣、活性高、用量少、環(huán)境相容性好、對哺乳動物和水生生物低毒、對玉米十分安全，以及對后茬輪作作物無藥害等特性，2011年全球銷售已經(jīng)達(dá)到5.35億美元，在玉米田除草劑市場的地位僅次于草甘膦。

先正達(dá)公司持有的硝磺草酮專利已于2005年12月到期，雖然專利已到期，但先正達(dá)公司在很多國家都申請了該產(chǎn)品的行政保護(hù)。先正達(dá)于2005年在中國登記硝磺草酮并獲得7.5年的行政保護(hù)，于2012年8月到期，此后中國企業(yè)已經(jīng)可以登記和生產(chǎn)銷售硝磺草酮，這為國內(nèi)硝磺草酮的發(fā)展提供了良機(jī)。

2011年，先正達(dá)與拜耳合作開發(fā)了耐MGI除草劑（硝磺草酮、草銨膦和異噁唑草酮）的大豆，為硝磺草酮未來的發(fā)展又開發(fā)了新的應(yīng)用領(lǐng)域。

硝磺草酮經(jīng)過十多年的發(fā)展，已經(jīng)在50多個國家登記，主要的消費(fèi)市場包括美國、法國、巴西、德國、印度、阿根廷、南非等。

至今在我國登記的硝磺草酮原藥企業(yè)有11家，除了瑞士先正達(dá)作物保護(hù)有限公司和美國默賽技術(shù)公司外，國內(nèi)企業(yè)9家，其中，3家企業(yè)登記的原藥含量達(dá)到98%。

目前，國外僅有先正達(dá)公司一家生產(chǎn)硝磺草酮，產(chǎn)能約3000噸/年，2012年的產(chǎn)量約2550噸。

硝磺草酮近年的全球銷售見表2。據(jù)專家預(yù)測，2012年將達(dá)到5.80億美元，2015年將達(dá)到6.50億美元。endprint

硝磺草酮的合成路線主要是以1，3-環(huán)己二酮和2-硝基-4-甲磺?；郊姿釣樵?，經(jīng)酰氯化、酯化和催化重排三步反應(yīng)制得?，F(xiàn)有工藝存在原料毒性大、催化劑活性差、產(chǎn)品收率低和三廢量大等問題。如酰氯化反應(yīng)使用過量的氯化亞砜，產(chǎn)生二氧化硫和氯化氫等高毒高腐蝕性氣體，該尾氣難以分離和回收利用，對環(huán)境影響很大；反應(yīng)溶劑多采用二氯乙烷和乙腈，中間處理繁瑣，乙腈難回收，不僅增加成本，而且對環(huán)境有危害；重排反應(yīng)采用劇毒催化劑氰化鉀和丙酮氰醇，存在安全風(fēng)險。為此，浙江上虞穎泰精細(xì)化工有限公司與浙江工業(yè)大學(xué)合作開發(fā)了硝磺草酮的清潔生產(chǎn)工藝，以2-硝基-4-甲磺?；郊姿釣槠鹗荚希宜嵋阴プ魅軇?，用雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）酰氯化得到2-硝基-4-甲磺?；郊柞Ｂ?，然后與 1，3-環(huán)己二酮縮合，再以6-氯嘌呤為催化劑，經(jīng)重排得到硝磺草酮。

1，3-環(huán)己二酮

該中間體以間苯二酚為原料，經(jīng)堿化、催化加氫和酸化重排獲得。

2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸

2-硝基-4-甲磺?；郊姿嵋?-氯磺酰基甲苯為原料，先制成4-甲磺?；妆?，再氧化得到。

（2）草銨膦

草銨膦是1984年由赫斯特公司開發(fā)，1986年上市的滅生性除草劑，現(xiàn)在歸屬于拜耳作物科學(xué)公司。2003-2011年的全球銷售見表3。特別是近年，由于全球銷售最大的滅生性除草劑草甘膦的多年、大面積重復(fù)使用，導(dǎo)致抗性雜草加快、普遍發(fā)生；占全球除草劑銷售第二位的滅生性除草劑百草枯，近年也面臨國內(nèi)外即將被禁限用的局面，因此世界市場給草銨膦提供了非常有利的發(fā)展機(jī)遇。

由于草銨膦的除草活性優(yōu)于草甘膦，它可以用于抗草甘膦雜草的防除，而且，它不傷根，優(yōu)于草甘膦；百草枯是一個具有特色的滅生性除草劑，但是，它有致命的弱點(diǎn)：沒有解毒藥。特別是水劑，在我國由于大量非生產(chǎn)性中毒、死亡事件，國家已經(jīng)下令近年逐步禁用，到2016年徹底退出市場。草銨膦與百草枯一樣不殺根，是百草枯的最佳替代品種之一。為此，業(yè)內(nèi)有人稱草銨膦是“草甘膦+百草枯”。

草銨膦市場看好的另一個重要因素是拜耳作物科學(xué)公司成功開發(fā)了抗草銨膦作物，并已在全球商業(yè)化種植。

草銨膦絕佳的市場機(jī)遇，引來了全球?qū)Σ蒌@膦的重視和開發(fā)熱。首先，2013年拜耳作物科學(xué)公司已經(jīng)決定投資5億美元在美國阿拉巴馬州莫比爾市（Mobile，Alabama）建造生產(chǎn)草銨膦的新工廠。預(yù)計在2015年第四季度投產(chǎn)。這是拜耳作物科學(xué)公司自成立以來最大的單一建設(shè)項目，新廠產(chǎn)能預(yù)計為6000t/a，從而使拜耳的草銨膦總產(chǎn)能達(dá)到1.15萬t/a。在中國也掀起了研發(fā)、上馬草銨膦的熱潮。到2013年10月15日止，我國草銨膦原藥登記企業(yè)已達(dá)15家。目前生產(chǎn)企業(yè)4家，在建、擬建裝置還有9套。

我們需要冷靜、全面地分析全球的草銨膦市場，避免盲目建設(shè)造成產(chǎn)能過剩。更重要的是要給自己合理定位，看看自己具有什么樣的技術(shù)水平，什么樣的產(chǎn)品質(zhì)量與成本，有什么競爭優(yōu)勢。

從目前國內(nèi)研發(fā)、生產(chǎn)情況看，草銨膦工藝都沒有完全過關(guān)，與拜耳公司還有很大差距?？梢哉f，最根本的差距還是在關(guān)鍵中間體上。

甲基二氯化膦

甲基二氯化膦是草銨膦的最基本的關(guān)鍵中間體。

甲基二氯化膦的合成路線主要有氣相法和液相法：氣相法由甲烷和三氯化磷直接合成，此工藝副反應(yīng)和“三廢”均很少，但需要高溫（500-600℃）操作，難度大，危險性高，對設(shè)備要求嚴(yán)苛，目前只有拜耳公司實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)；液相法由氯甲烷或碘甲烷和三氯化磷在三氯化鋁催化并低于150℃的條件下反應(yīng)，雖然條件溫和，但原料成本高且容易造成嚴(yán)重污染。

近年國內(nèi)甲基二氯化膦的研發(fā)單位有浙江工業(yè)大學(xué)、河北師范大學(xué)、江蘇揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司等。

研究開發(fā)甲烷、三氯化磷工藝的單位：河北師范大學(xué)、江蘇揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司（專利）、北京立博泰業(yè)科技有限公司等。

研究開發(fā)鹵代甲烷、三氯化磷工藝的單位：浙江工業(yè)大學(xué)、浙江新農(nóng)化工有限公司等。

值得一提的是北京立博泰業(yè)科技有限公司采用甲烷、三氯化磷連續(xù)化工藝生產(chǎn)甲基二氯化膦，進(jìn)一步與丙烯醛反應(yīng)，制備草銨膦。

韓扶軍于2011年9月20日申請了一種生產(chǎn)甲基二氯化膦的固定床反應(yīng)器的實(shí)用新型專利。

浙江工業(yè)大學(xué)也進(jìn)行了非氰化鈉路線的草銨膦合成工藝研究。

甲基亞膦酸二乙酯

甲基亞膦酸二乙酯的合成工藝主要有兩種：

一是以甲基二氯化膦、乙醇為原料，經(jīng)低溫酯化制得甲基亞膦酸二乙酯；

二是從三氯化磷與乙醇出發(fā)，先制備氯化亞磷酸二乙酯，再與甲基氯化鎂反應(yīng)，制得甲基亞膦酸二乙酯。

產(chǎn)品純度97.5%，總收率40.3%

2.2重磅炸彈級殺蟲劑的中間體市場與開發(fā)

現(xiàn)在選擇新煙堿類和雙酰胺類殺蟲劑的重點(diǎn)品種進(jìn)行分析。

2.2.1 新煙堿類殺蟲劑

新煙堿類殺蟲劑是近20年來開發(fā)、上市，并成為全球銷售最大的一類殺蟲劑。2011年，噻蟲嗪以10.70億美元的銷售超過吡蟲啉，成為全球銷售第一的殺蟲劑。吡蟲啉處于第二位，10.20億美元。

2009年，5個全球銷售1億美元以上的煙堿類殺蟲劑：吡蟲啉（9.50億美元）、噻蟲嗪（7.45億美元）、噻蟲胺（3.25億美元）、啶蟲脒（1.85億美元）和噻蟲啉（1.05億美元），年銷售共23.1億美元，占全球殺蟲劑銷售122.1億美元的18.92%。

2011年，6個全球銷售1億美元以上的煙堿類殺蟲劑：噻蟲嗪（10.70億美元）、吡蟲啉（10.20億美元）、噻蟲胺（4.05億美元）、啶蟲脒（2.05億美元）、噻蟲啉（1.12億美元）和呋蟲胺（1.10億美元）年銷售共29.22億美元，占全球殺蟲劑銷售118.33億美元的24.69%。2011年新煙堿類殺蟲劑的銷售比例，比2009年提高了5.8個百分點(diǎn)。而且新品種不斷涌現(xiàn)，這類殺蟲劑的市場仍然處于上升的態(tài)勢之中，見圖4。endprint

（1）噻蟲嗪

噻蟲嗪屬于第二代新煙堿類殺蟲劑，由先正達(dá)公司開發(fā)，1999年上市。盡管在歐洲遇到了養(yǎng)蜂業(yè)對新煙堿類殺蟲劑會影響蜂口的種種質(zhì)疑，可是這個殺蟲劑的銷售依然步步高升，2011年突破10億美元，達(dá)到10.70億美元，超過吡蟲啉，成為世界第一殺蟲劑。近年噻蟲嗪的銷售發(fā)展見圖5。

噻蟲嗪的中國專利2013年7月到期，國內(nèi)多家企業(yè)已經(jīng)進(jìn)行開發(fā)和產(chǎn)品登記。至今，已在中國登記噻蟲嗪原藥的企業(yè)有17家，除了瑞士先正達(dá)作物保護(hù)有限公司外，國內(nèi)企業(yè)16家，值得注意的是，這17家企業(yè)登記的原藥含量全部達(dá)到了98%。

綜合分析噻蟲嗪的4條合成路線，第2條比較合理，它以2-芐硫基-5-氯甲基噻唑替代2-氯-5-氯甲基噻唑，解決了后者性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解聚合，刺激性大等問題，而且原料價格較低，適宜工業(yè)化。此路線文獻(xiàn)報道的總收率為50.6%。國內(nèi)陶賢鑒等對該工藝的研究結(jié)果，總收率大于50% （以2，3-二氯丙烯計），噻蟲嗪純度為97%。

噻蟲嗪的4條主要合成路線，分別用中間體I1、I2、I3、I4：

按此路線分析，噻蟲嗪的關(guān)鍵中間體是3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪和2-芐硫基-5-氯甲基噻唑。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪，由硝基胍與甲胺反應(yīng)，先制成N-甲基-N-硝基胍，再與甲醛或多聚甲醛反應(yīng)制得。

2-芐硫基-5-氯甲基噻唑，由二氯丙烯與硫氰酸鈉、芐硫醇、磺酰氯反應(yīng)值得。

安徽化工研究院在噻蟲嗪的合成技術(shù)方面也進(jìn)行了比較深入的研究，最后一步縮合的收率達(dá)到84%，原藥純度達(dá)到98%，并已申請專利。先正達(dá)專利的收率為70%，原藥純度達(dá)到98.5%。

（2）吡蟲啉

吡蟲啉從2003-2010年，一直是全球銷售最高的殺蟲劑，2011年降到第二位，全球銷售10.2億美元。但它仍然是一個非常重要的殺蟲劑。拜耳公司的年產(chǎn)量為6000t/a，在印度投資的裝置年產(chǎn)量2000 t/a。我國的總產(chǎn)能約3.2萬t/a，年產(chǎn)量約1.4萬t/a，其中2/3出口。全球需求量為1.8-2.0萬t/a ?？偖a(chǎn)能已經(jīng)處于嚴(yán)重過剩的狀態(tài)。

吡蟲啉的多條工藝路線，主要區(qū)別在于制備2-氯-5-氯甲基吡啶的方法不同。所以2-氯-5-氯甲基吡啶是最關(guān)鍵的中間體。

2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）

目前在我國采用環(huán)戊二烯路線合成的產(chǎn)能約2萬t/a，占吡蟲啉總產(chǎn)能的60%以上。該工藝最大的問題是三廢排放量大，而且廢水COD含量高、無機(jī)鹽含量高、所含有機(jī)物的成分復(fù)雜，每噸吡蟲啉（以有效成分計）產(chǎn)生的高濃度廢水達(dá)到20t，處理難度很大，對環(huán)境造成了極壞影響。

南開大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊承接的“863”課題——吡蟲啉創(chuàng)新工藝研究與廢水治理技術(shù)，開發(fā)了創(chuàng)新的清潔生產(chǎn)工藝，基本消除了三廢，并已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。創(chuàng)新的中間體合成反應(yīng)收率達(dá)到77%（老工藝的收率為65%～70%），純度達(dá)到98%。吡蟲啉縮合反應(yīng)收率達(dá)到96%，原藥含量達(dá)到98%。廢水基本達(dá)到“零排放”。

2.2.2 雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是近10年開發(fā)、上市的一類全新作用機(jī)制的殺蟲劑。第一個品種氟蟲雙酰胺，2007年上市，2011年全球銷售為1.50億美元。第二代雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺，2008年上市，2011年全球銷售達(dá)到6.80億美元，已上升為全球第三大殺蟲劑。這兩個殺蟲劑的銷售7.30億美元，占2011年全球殺蟲劑銷售的6.17%。

這類殺蟲劑最大的特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)獨(dú)特、作用方式新穎，發(fā)展速度極快。如氯蟲苯甲酰胺2008年全球銷售5500萬美元，2011年已達(dá)6.80億美元，4年間銷售增長12.36倍！見圖3。

（1）氯蟲苯甲酰胺

氯蟲苯甲酰胺是杜邦公司開發(fā)的新型、高效、低毒、對環(huán)境十分友好的殺蟲劑，可以說是開發(fā)最成功的雙酰胺類殺蟲劑的典型代表。它對鱗翅目害蟲有特效，而且與其它各類殺蟲劑沒有交互抗性。2008年上市后迅速推廣，得到全球市場的認(rèn)可。在我國的“康寬”已是家喻戶曉。

氯蟲苯甲酰胺值得推薦的合成路線之一：

氯蟲苯甲酰胺的關(guān)鍵中間體是3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸和2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸。

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡啶-5-甲酸的制備：

以廉價易得的馬來酸酐為起始原料，先酯化為單甲酯，經(jīng)溴代、酰氯化、關(guān)環(huán)，最后溴代、氧化制得。

2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸的制備：

近年國內(nèi)外對氯蟲苯甲酰胺及其關(guān)鍵中間體的各條合成路線都進(jìn)行了大量、深入的研究與改進(jìn)，特別是重視清潔工藝的開發(fā)，既保護(hù)環(huán)境，又降低成本，為企業(yè)增加效益，也有利于產(chǎn)品的推廣應(yīng)用。如浙江工業(yè)大學(xué)丁成榮教授等對關(guān)鍵中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成進(jìn)行了研究與改進(jìn)，以2，3-二氯吡啶為原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、溴化、氧化、水解制得目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)總收率達(dá)到41.8%（以2，3-二氯吡啶計，文獻(xiàn)收率16%），產(chǎn)品純度98.5%。南開大學(xué)、沈陽化工研究院、常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)校等單位也進(jìn)行了研究。

值得注意的是杜邦的新產(chǎn)品溴氰蟲酰胺，它的結(jié)構(gòu)與氯蟲苯甲酰胺的差別僅在苯環(huán)上的取代基Cl-，改為CN-，但是性能好，對環(huán)境非常安全，美國EPA評價它為低風(fēng)險農(nóng)藥，予以優(yōu)先登記。endprint

（1）噻蟲嗪

噻蟲嗪屬于第二代新煙堿類殺蟲劑，由先正達(dá)公司開發(fā)，1999年上市。盡管在歐洲遇到了養(yǎng)蜂業(yè)對新煙堿類殺蟲劑會影響蜂口的種種質(zhì)疑，可是這個殺蟲劑的銷售依然步步高升，2011年突破10億美元，達(dá)到10.70億美元，超過吡蟲啉，成為世界第一殺蟲劑。近年噻蟲嗪的銷售發(fā)展見圖5。

噻蟲嗪的中國專利2013年7月到期，國內(nèi)多家企業(yè)已經(jīng)進(jìn)行開發(fā)和產(chǎn)品登記。至今，已在中國登記噻蟲嗪原藥的企業(yè)有17家，除了瑞士先正達(dá)作物保護(hù)有限公司外，國內(nèi)企業(yè)16家，值得注意的是，這17家企業(yè)登記的原藥含量全部達(dá)到了98%。

綜合分析噻蟲嗪的4條合成路線，第2條比較合理，它以2-芐硫基-5-氯甲基噻唑替代2-氯-5-氯甲基噻唑，解決了后者性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解聚合，刺激性大等問題，而且原料價格較低，適宜工業(yè)化。此路線文獻(xiàn)報道的總收率為50.6%。國內(nèi)陶賢鑒等對該工藝的研究結(jié)果，總收率大于50% （以2，3-二氯丙烯計），噻蟲嗪純度為97%。

噻蟲嗪的4條主要合成路線，分別用中間體I1、I2、I3、I4：

按此路線分析，噻蟲嗪的關(guān)鍵中間體是3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪和2-芐硫基-5-氯甲基噻唑。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪，由硝基胍與甲胺反應(yīng)，先制成N-甲基-N-硝基胍，再與甲醛或多聚甲醛反應(yīng)制得。

2-芐硫基-5-氯甲基噻唑，由二氯丙烯與硫氰酸鈉、芐硫醇、磺酰氯反應(yīng)值得。

安徽化工研究院在噻蟲嗪的合成技術(shù)方面也進(jìn)行了比較深入的研究，最后一步縮合的收率達(dá)到84%，原藥純度達(dá)到98%，并已申請專利。先正達(dá)專利的收率為70%，原藥純度達(dá)到98.5%。

（2）吡蟲啉

吡蟲啉從2003-2010年，一直是全球銷售最高的殺蟲劑，2011年降到第二位，全球銷售10.2億美元。但它仍然是一個非常重要的殺蟲劑。拜耳公司的年產(chǎn)量為6000t/a，在印度投資的裝置年產(chǎn)量2000 t/a。我國的總產(chǎn)能約3.2萬t/a，年產(chǎn)量約1.4萬t/a，其中2/3出口。全球需求量為1.8-2.0萬t/a 。總產(chǎn)能已經(jīng)處于嚴(yán)重過剩的狀態(tài)。

吡蟲啉的多條工藝路線，主要區(qū)別在于制備2-氯-5-氯甲基吡啶的方法不同。所以2-氯-5-氯甲基吡啶是最關(guān)鍵的中間體。

2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）

目前在我國采用環(huán)戊二烯路線合成的產(chǎn)能約2萬t/a，占吡蟲啉總產(chǎn)能的60%以上。該工藝最大的問題是三廢排放量大，而且廢水COD含量高、無機(jī)鹽含量高、所含有機(jī)物的成分復(fù)雜，每噸吡蟲啉（以有效成分計）產(chǎn)生的高濃度廢水達(dá)到20t，處理難度很大，對環(huán)境造成了極壞影響。

南開大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊承接的“863”課題——吡蟲啉創(chuàng)新工藝研究與廢水治理技術(shù)，開發(fā)了創(chuàng)新的清潔生產(chǎn)工藝，基本消除了三廢，并已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。創(chuàng)新的中間體合成反應(yīng)收率達(dá)到77%（老工藝的收率為65%～70%），純度達(dá)到98%。吡蟲啉縮合反應(yīng)收率達(dá)到96%，原藥含量達(dá)到98%。廢水基本達(dá)到“零排放”。

2.2.2 雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是近10年開發(fā)、上市的一類全新作用機(jī)制的殺蟲劑。第一個品種氟蟲雙酰胺，2007年上市，2011年全球銷售為1.50億美元。第二代雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺，2008年上市，2011年全球銷售達(dá)到6.80億美元，已上升為全球第三大殺蟲劑。這兩個殺蟲劑的銷售7.30億美元，占2011年全球殺蟲劑銷售的6.17%。

這類殺蟲劑最大的特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)獨(dú)特、作用方式新穎，發(fā)展速度極快。如氯蟲苯甲酰胺2008年全球銷售5500萬美元，2011年已達(dá)6.80億美元，4年間銷售增長12.36倍！見圖3。

（1）氯蟲苯甲酰胺

氯蟲苯甲酰胺是杜邦公司開發(fā)的新型、高效、低毒、對環(huán)境十分友好的殺蟲劑，可以說是開發(fā)最成功的雙酰胺類殺蟲劑的典型代表。它對鱗翅目害蟲有特效，而且與其它各類殺蟲劑沒有交互抗性。2008年上市后迅速推廣，得到全球市場的認(rèn)可。在我國的“康寬”已是家喻戶曉。

氯蟲苯甲酰胺值得推薦的合成路線之一：

氯蟲苯甲酰胺的關(guān)鍵中間體是3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸和2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸。

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡啶-5-甲酸的制備：

以廉價易得的馬來酸酐為起始原料，先酯化為單甲酯，經(jīng)溴代、酰氯化、關(guān)環(huán)，最后溴代、氧化制得。

2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸的制備：

近年國內(nèi)外對氯蟲苯甲酰胺及其關(guān)鍵中間體的各條合成路線都進(jìn)行了大量、深入的研究與改進(jìn)，特別是重視清潔工藝的開發(fā)，既保護(hù)環(huán)境，又降低成本，為企業(yè)增加效益，也有利于產(chǎn)品的推廣應(yīng)用。如浙江工業(yè)大學(xué)丁成榮教授等對關(guān)鍵中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成進(jìn)行了研究與改進(jìn)，以2，3-二氯吡啶為原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、溴化、氧化、水解制得目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)總收率達(dá)到41.8%（以2，3-二氯吡啶計，文獻(xiàn)收率16%），產(chǎn)品純度98.5%。南開大學(xué)、沈陽化工研究院、常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)校等單位也進(jìn)行了研究。

值得注意的是杜邦的新產(chǎn)品溴氰蟲酰胺，它的結(jié)構(gòu)與氯蟲苯甲酰胺的差別僅在苯環(huán)上的取代基Cl-，改為CN-，但是性能好，對環(huán)境非常安全，美國EPA評價它為低風(fēng)險農(nóng)藥，予以優(yōu)先登記。endprint

（1）噻蟲嗪

噻蟲嗪屬于第二代新煙堿類殺蟲劑，由先正達(dá)公司開發(fā)，1999年上市。盡管在歐洲遇到了養(yǎng)蜂業(yè)對新煙堿類殺蟲劑會影響蜂口的種種質(zhì)疑，可是這個殺蟲劑的銷售依然步步高升，2011年突破10億美元，達(dá)到10.70億美元，超過吡蟲啉，成為世界第一殺蟲劑。近年噻蟲嗪的銷售發(fā)展見圖5。

噻蟲嗪的中國專利2013年7月到期，國內(nèi)多家企業(yè)已經(jīng)進(jìn)行開發(fā)和產(chǎn)品登記。至今，已在中國登記噻蟲嗪原藥的企業(yè)有17家，除了瑞士先正達(dá)作物保護(hù)有限公司外，國內(nèi)企業(yè)16家，值得注意的是，這17家企業(yè)登記的原藥含量全部達(dá)到了98%。

綜合分析噻蟲嗪的4條合成路線，第2條比較合理，它以2-芐硫基-5-氯甲基噻唑替代2-氯-5-氯甲基噻唑，解決了后者性質(zhì)不穩(wěn)定，易分解聚合，刺激性大等問題，而且原料價格較低，適宜工業(yè)化。此路線文獻(xiàn)報道的總收率為50.6%。國內(nèi)陶賢鑒等對該工藝的研究結(jié)果，總收率大于50% （以2，3-二氯丙烯計），噻蟲嗪純度為97%。

噻蟲嗪的4條主要合成路線，分別用中間體I1、I2、I3、I4：

按此路線分析，噻蟲嗪的關(guān)鍵中間體是3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪和2-芐硫基-5-氯甲基噻唑。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪，由硝基胍與甲胺反應(yīng)，先制成N-甲基-N-硝基胍，再與甲醛或多聚甲醛反應(yīng)制得。

2-芐硫基-5-氯甲基噻唑，由二氯丙烯與硫氰酸鈉、芐硫醇、磺酰氯反應(yīng)值得。

安徽化工研究院在噻蟲嗪的合成技術(shù)方面也進(jìn)行了比較深入的研究，最后一步縮合的收率達(dá)到84%，原藥純度達(dá)到98%，并已申請專利。先正達(dá)專利的收率為70%，原藥純度達(dá)到98.5%。

（2）吡蟲啉

吡蟲啉從2003-2010年，一直是全球銷售最高的殺蟲劑，2011年降到第二位，全球銷售10.2億美元。但它仍然是一個非常重要的殺蟲劑。拜耳公司的年產(chǎn)量為6000t/a，在印度投資的裝置年產(chǎn)量2000 t/a。我國的總產(chǎn)能約3.2萬t/a，年產(chǎn)量約1.4萬t/a，其中2/3出口。全球需求量為1.8-2.0萬t/a ?？偖a(chǎn)能已經(jīng)處于嚴(yán)重過剩的狀態(tài)。

吡蟲啉的多條工藝路線，主要區(qū)別在于制備2-氯-5-氯甲基吡啶的方法不同。所以2-氯-5-氯甲基吡啶是最關(guān)鍵的中間體。

2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）

目前在我國采用環(huán)戊二烯路線合成的產(chǎn)能約2萬t/a，占吡蟲啉總產(chǎn)能的60%以上。該工藝最大的問題是三廢排放量大，而且廢水COD含量高、無機(jī)鹽含量高、所含有機(jī)物的成分復(fù)雜，每噸吡蟲啉（以有效成分計）產(chǎn)生的高濃度廢水達(dá)到20t，處理難度很大，對環(huán)境造成了極壞影響。

南開大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊承接的“863”課題——吡蟲啉創(chuàng)新工藝研究與廢水治理技術(shù)，開發(fā)了創(chuàng)新的清潔生產(chǎn)工藝，基本消除了三廢，并已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。創(chuàng)新的中間體合成反應(yīng)收率達(dá)到77%（老工藝的收率為65%～70%），純度達(dá)到98%。吡蟲啉縮合反應(yīng)收率達(dá)到96%，原藥含量達(dá)到98%。廢水基本達(dá)到“零排放”。

2.2.2 雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是近10年開發(fā)、上市的一類全新作用機(jī)制的殺蟲劑。第一個品種氟蟲雙酰胺，2007年上市，2011年全球銷售為1.50億美元。第二代雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺，2008年上市，2011年全球銷售達(dá)到6.80億美元，已上升為全球第三大殺蟲劑。這兩個殺蟲劑的銷售7.30億美元，占2011年全球殺蟲劑銷售的6.17%。

這類殺蟲劑最大的特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)獨(dú)特、作用方式新穎，發(fā)展速度極快。如氯蟲苯甲酰胺2008年全球銷售5500萬美元，2011年已達(dá)6.80億美元，4年間銷售增長12.36倍！見圖3。

（1）氯蟲苯甲酰胺

氯蟲苯甲酰胺是杜邦公司開發(fā)的新型、高效、低毒、對環(huán)境十分友好的殺蟲劑，可以說是開發(fā)最成功的雙酰胺類殺蟲劑的典型代表。它對鱗翅目害蟲有特效，而且與其它各類殺蟲劑沒有交互抗性。2008年上市后迅速推廣，得到全球市場的認(rèn)可。在我國的“康寬”已是家喻戶曉。

氯蟲苯甲酰胺值得推薦的合成路線之一：

氯蟲苯甲酰胺的關(guān)鍵中間體是3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸和2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸。

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡啶-5-甲酸的制備：

以廉價易得的馬來酸酐為起始原料，先酯化為單甲酯，經(jīng)溴代、酰氯化、關(guān)環(huán)，最后溴代、氧化制得。

2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸的制備：

近年國內(nèi)外對氯蟲苯甲酰胺及其關(guān)鍵中間體的各條合成路線都進(jìn)行了大量、深入的研究與改進(jìn)，特別是重視清潔工藝的開發(fā)，既保護(hù)環(huán)境，又降低成本，為企業(yè)增加效益，也有利于產(chǎn)品的推廣應(yīng)用。如浙江工業(yè)大學(xué)丁成榮教授等對關(guān)鍵中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成進(jìn)行了研究與改進(jìn)，以2，3-二氯吡啶為原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、溴化、氧化、水解制得目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)總收率達(dá)到41.8%（以2，3-二氯吡啶計，文獻(xiàn)收率16%），產(chǎn)品純度98.5%。南開大學(xué)、沈陽化工研究院、常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)校等單位也進(jìn)行了研究。

值得注意的是杜邦的新產(chǎn)品溴氰蟲酰胺，它的結(jié)構(gòu)與氯蟲苯甲酰胺的差別僅在苯環(huán)上的取代基Cl-，改為CN-，但是性能好，對環(huán)境非常安全，美國EPA評價它為低風(fēng)險農(nóng)藥，予以優(yōu)先登記。endprint