張恒亮，張 培，姚亞麗

?

Cox比例風險模型分析影響心力衰竭預后的因素

張恒亮1，張 培1，姚亞麗2*

（蘭州大學：1第一臨床醫(yī)學院，2第一醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000）

探討影響心力衰竭（HF）患者預后的因素?；仡櫺缘胤治?007年1月至2010年12月蘭州大學第一醫(yī)院心內(nèi)科收治住院的556例HF患者的臨床資料，并進行電話隨訪。根據(jù)患者是否死亡將所有研究對象分為存活組（＝282）和死亡組（＝231），并對兩組的各項指標進行分析比較。Cox比例風險模型評價影響患者死亡風險的因素。共納入分析患者513例，截止隨訪結(jié)束，死亡231例，占45%；死亡組患者入院時空腹血糖、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐明顯高于存活組（＜0.05）；血紅蛋白、血鈉離子濃度、血鈣離子濃度、總膽固醇、左室射血分數(shù)（LVEF）、縮短分數(shù)明顯低于存活組（＜0.05）；多因素Cox比例風險模型分析顯示年齡（RR＝1.030）、住院天數(shù)（RR＝1.014）、LVEF（RR＝0.988）、并發(fā)癥（RR＝1.102）、空腹血糖（RR＝1.060）、總膽紅素（RR＝1.004）異常是預測患者死亡風險的獨立危險因素（＜0.05）。HF總體死亡率高，預后差；LVEF、總膽紅素、空腹血糖等指標異常是影響患者預后的主要危險因素。

心力衰竭；預后；空腹血糖；總膽紅素；肌酐；左室射血分數(shù)

心力衰竭（heart failure，HF）是一種臨床癥狀群，是各種器質(zhì)性心臟疾病的終末期階段。急性心力衰竭住院病死率為3%，60d病死率為9.6%，3年和5年病死率分別高達30%和60%[1]。2012年歐洲心臟病學協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）指南列舉出了影響HF患者預后的各種因素，且指出評估預后對某些HF患者至關(guān)重要[2]。因此，有必要對影響HF預后的因素進行評估。本研究通過分析近4年蘭州大學第一醫(yī)院收治HF患者的各項指標，并進行健康隨訪，以明確各種因素對HF患者預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 資料收集 通過查詢蘭州大學第一醫(yī)院2007年1月1日至2010年12月31日入住心內(nèi)科、包括心臟重癥監(jiān)護室（coronary care unit，CCU）患者的病歷資料篩選出入選HF患者，登記一般情況及各項相關(guān)檢查指標，進行回顧性分析。

1.1.2 入選標準 有明確的HF病史、癥狀和體征，如呼吸困難、體液潴留等；入院后相關(guān)檢查，如B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、胸片及用藥情況與HF的診斷相吻合；心臟彩超示左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；或符合射血分數(shù)正常HF的診斷標準[2]；紐約心臟聯(lián)合會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，或Killip分級Ⅱ～Ⅳ級。

1.1.3 排除標準 小兒先天性心臟病引起的HF；呼吸困難和水腫等癥狀由心臟以外病變所引起（如肺心病、肝腎衰竭、嚴重糖尿病并發(fā)癥等）；各種原因?qū)е滦陌e液引起的HF。

1.2 方法

1.2.1 登記項目 包括一般情況、病史、并發(fā)癥及所有相關(guān)檢查指標。

1.2.2 其他相關(guān)規(guī)定 患者入院后嚴格依據(jù)相關(guān)指南進行積極診治，并在出院前進行院外治療指導。所有心臟彩超指標采用我院心血管醫(yī)院GE Vivid7型彩色多普勒超聲心動圖儀測量，對于外院所測彩超指標者，不納入分析。生化、血紅蛋白等指標取入院第一次常規(guī)抽血時測量值；心率、血壓取入院后兩次測量值的均值。

1.2.3 隨訪按照病歷所記載的聯(lián)系方式于2012年11月10日至12月9日對所有患者進行電話隨訪，確認其是否死亡，如果死亡，須確定是否由心源性疾病引起和死亡時間，對非心源性死亡不納入分析，依據(jù)是否死亡，將所有研究對象分為死亡組（＝231）和存活組（＝282）。存活時間定義為：從確診HF到死亡時所經(jīng)歷的時間（單位：年），對于存活時間不滿1年者，按1年計算。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料通過單因素Kolmogorov-Smirnov進行正態(tài)性檢驗，對不服從正態(tài)分布的變量數(shù)據(jù)進行l(wèi)g轉(zhuǎn)換，并采用中位數(shù)（M）和四分位間距（IQR）表示。計數(shù)資料采用絕對值和百分比表示。單因素分析采用2檢驗、方差分析和檢驗，以多因素Cox比例風險模型評價影響患者死亡風險的因素。所有分析以雙側(cè)95%CI為統(tǒng)計標準，＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共收集完整病歷資料556份，其中8例患者家屬否認心源性死亡，失訪35例，失訪率6.29%，失訪原因大多為電話號碼錯誤或受訪人聯(lián)系方式變更，有效統(tǒng)計病例數(shù)為513份。所有入選患者平均年齡65歲，截止隨訪結(jié)束時總共死亡231（45%）例。對計量資料進行正態(tài)性檢驗，發(fā)現(xiàn)除血紅蛋白外，其余資料均不服從正態(tài)分布，對其lg轉(zhuǎn)換后再進行統(tǒng)計學分析。存活組與死亡組患者基線資料比較如表1所示。

2.2 各項相關(guān)指標的組間比較

將存活組與死亡組患者的肝功能，腎功能，血電解質(zhì)（鈉離子、鉀離子和鈣離子），血脂及心臟彩超等指標進行組間比較，其結(jié)果如表2所示。組間2檢驗分別比較入院后兩組患者用藥情況顯示：強心劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑的使用率無明顯差異（＞0.05）。

2.3 影響患者死亡風險的指標

將入選患者的各項指標帶入Cox比例風險模型，對計數(shù)資料進行賦值：1個和2個并發(fā)癥分別賦值1和2，并發(fā)癥數(shù)量≥3個賦值為3，通過向前回歸法進行多因素分析，最后篩選出年齡、住院天數(shù)、LVEF、并發(fā)癥、空腹血糖、總膽紅素6個對患者死亡風險影響較大的因素（表3）。

表1 存活組與死亡組基線資料的比較

NYHA: New York Heart Association. 1mmHg＝0.133kPa. Compared with survival group,*＜0.05

表2 存活組與死亡組各項指標的組間比較

K+: potassium ion; Na+: sodium ion; Ca2+: calcium ion; LVEF: left ventricular ejection fraction. Compared with survival group,*＜0.05

表3 多因素Cox比例風險模型預測影響HF患者死亡風險的因素

LVEF: left ventricular ejection fraction.*＜0.05

3 討 論

HF是各種基礎(chǔ)心臟疾病發(fā)展的終末階段，進展的HF患者1年生存率很低，預后比最普通的癌癥更差[3]。隨著我國逐步進入老齡化社會，HF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。HF的病理生理機制決定了其不可逆性的發(fā)展過程，根據(jù)美國心臟聯(lián)合會/美國心臟病學會（American Heart Association/American College of Cardiology，ACC/AHA）提出的HF分期[4]，患者進入HF的某一期就不可能逆轉(zhuǎn)。因此，對明顯增加HF患者死亡風險的可能因素進行積極干預，可延緩臨床癥狀性HF的出現(xiàn)和進展、改善患者的生活質(zhì)量、提高存活率。對出現(xiàn)癥狀的HF患者進行長期隨訪，對增加死亡風險的異常指標進行及時干預，能夠改善患者心功能并降低心血管事件的發(fā)生率[5]。

歐洲HF調(diào)查研究組對10 701例HF患者進行單因素分析發(fā)現(xiàn)影響HF患者預后變化趨勢的因素包括年齡增加、低鈉血癥、腎功能不全、高鉀血癥、貧血、嚴重的二尖瓣反流、嚴重的左心室收縮功能障礙、QRS延長和女性[6]。本研究根據(jù)隨訪截止時間點患者是否死亡，將所有患者分為存活組和死亡組，發(fā)現(xiàn)死亡組患者年齡大、病史長、入院時心功能差。分析用藥情況后發(fā)現(xiàn)死亡組與存活組治療方面無明顯差異。對可能影響預后的各項檢查化驗指標進行比較，發(fā)現(xiàn)死亡組患者入院時空腹血糖、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐明顯高于存活組；死亡組血紅蛋白、血鈉離子、血鈣離子、總膽固醇、LVEF、縮短分數(shù)（fractional shortening）明顯低于存活組，這是HF發(fā)展中細胞分子水平異常在臨床指標的反映，同時也與HF在發(fā)展過程中與全身各個系統(tǒng)功能相互影響有關(guān)，這與多數(shù)國外研究結(jié)果基本一致[7?9]。進展期HF患者大多口服利尿劑，穩(wěn)定期患者可能長期服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）類藥物，這些藥物本身對血清鉀離子影響較大，加之心功能不全本身容易導致各種血電解質(zhì)異常，本研究中，兩組患者鉀離子濃度無明顯差異，而Ekundayo等[10]對HF患者進行40個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)口服補鉀組與對照組比較，死亡率無明顯差異，但口服補鉀可顯著降低HF患者的住院率。本研究所納入的指標涉及到肝功能、腎功能、血電解質(zhì)及心臟血流動力學等指標，這些指標異常與HF的病理生理發(fā)展過程互為因果，最終導致HF患者預后差。

為了定量分析威脅心力衰竭患者生命的主要指標，本研究建立了多因素Cox比例風險模型，將所收集的指標帶入模型中，最后篩選出6項增加死亡風險的因素：患者年齡大、住院時間長、空腹血糖高、血清總膽紅素高，LVEF低、有并發(fā)癥是預測患者死亡風險的獨立危險因素，即年齡每增加1歲，死亡風險增加4%；住院天數(shù)每增加1d，死亡風險增加1.4%；LVEF每減少1%，死亡風險增加1.2%；每增加1個并發(fā)癥死亡風險增加10.2%；空腹血糖每增加1mmol/L，死亡風險增加6%，總膽紅素每增加1μmol/L，死亡風險增加0.4%。由于是多因素分析，因此其余變量指標雖然未能最終進入模型，但并不能說明其對患者死亡風險沒有影響，只是與以上幾項指標相比，其預測能力有限。既往國外對多項臨床隨機對照試驗進行薈萃（meta）分析顯示積極貧血治療對HF患者的癥狀改善和終點事件有顯著影響[11]，而本研究中，血紅蛋白未能進入模型；另外NYHA心功能分級也未能最終進入模型，考慮可能與入選患者入院時的基礎(chǔ)狀態(tài)有關(guān)。

本研究雖然納入了代表全身多個系統(tǒng)功能的指標，但是未重點深入分析某個系統(tǒng)功能異常對心功能的影響；其次，對HF診斷和預后有重要價值的BNP未能納入分析是本研究的不足之處。

綜上所述，HF患者的總體死亡率高，預后欠佳，除年齡、病史、并發(fā)癥及用藥情況等基線情況外，LVEF、肝功能、血糖水平等指標可能是增加患者死亡風險的獨立危險因素。由于是回顧性分析，且樣本量較少，后期可考慮進行多個臨床機構(gòu)、長時間隨訪的大樣本分析，將舒張性HF和收縮性HF的預后分開討論。

[1] Chinese Society of Cardiology of Chinese Medical Association, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Guideline for Diagnosis and Treatment of Acute Heart Failure[J]. Chin J Cardiol, 2010, 38(3): 14. [中華醫(yī)學會心血管病學分會, 《中華心血管病雜志》編輯委員會. 急性心力衰竭診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2010, 38(3): 14.]

[2] McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD,. ESC guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur J Heart Fail, 2012, 14(8): 803?869.

[3] Stewart S, MacIntyre K, Hole DJ,. More ‘malignant’ than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2001, 3(3): 315?322.

[4] Hunt SA. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure)[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(6): e1?e82.

[5] Fan HH, Shi HY, Jin W,. Effects of integrated disease management program on the outcome of patients with heart failure[J]. Chin J Cardiol, 2010, 38(7), 592?596. [范惠華, 史浩穎, 金 煒, 等. 三級醫(yī)院心力衰竭門診管理方案對患者預后的影響[J]. 中華心血管病雜志, 2010, 38(7): 592?596.]

[6] Velavan P, Khan NK, Goode K,. Predictors of short term mortality in heart failure—insights from the Euro Heart Failure survey[J]. Int J Cardiol, 2010, 138(1): 63?69.

[7] Eyre T, Littlewood T. Anaemia in congestive heart failure[J]. Br J Hosp Med (Lond), 2013, 74(5): 252?257.

[8] Ketchum ES, Levy WC. Establishing prognosis in heart failure: a multimarker approach[J]. Prog Cardiovasc Dis, 2011, 54(2): 86?96.

[9] O’Connor CM, Gattis WA, Shaw L,. Clinical characteristics and long-term outcomes of patients with heart failure and preserved systolic function[J]. Am J Cardiol, 2000, 86(8): 863?867.

[10] Ekundayo OJ, Adamopoulos C, Ahmed MI,. Oral potassium supplement use and outcomes in chronic heart failure: a propensity-matched study[J]. Int J Cardiol, 2010, 141(2): 167?174.

[11] Kotecha D, Ngo K, Walters JA,. Erythropoietin as a treatment of anemia in heart failure: systematic review of randomized trials[J]. Am Heart J, 2011, 161(5): 822?831.

（編輯: 張青山）

Cox proportional hazards model for prognostic factors of heart failure

ZHANG Heng-Liang1, ZHANG Pei1, YAO Ya-Li2

(1The First Clinical Medical School;2Department of Cardiology, The First Hospital, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China)

To determine the prognostic factors in patients with heart failure (HF).Clinical data of 556 HF patients admitted in our department from January 2007 to December 2010 were collected and retrospectively analyzed. All patients were followed up through telephone calls to know their final outcome. Then, they were classified into 2 groups: survival group (＝282) and death group (＝231). The 2 groups were compared in their clinical indices. Cox proportional hazards model was used to evaluate the mortality hazard ratio of different factors.A total of 513 HF patients were finally enrolled, and the other 35 were lost of follow-up. The mortality rate was 45%(231/513) in this group. Fasting blood glucose, total bilirubin, direct bilirubin, and creatinine at hospital admission were significantly higher in the dead group than in the survival group (＜0.05). While, hemoglobin, sodium ion concentration, calcium ion concentration, total cholesterol, left ventricular ejection fraction (LVEF), and fractional shortening at the admission were significantly lower in the dead group than in the survival group (＜0.05). In multivariable analysis, age (RR＝1.030), hospital stay (RR＝1.014), LVEF (RR＝0.988), complications (RR＝1.102), fasting blood glucose (RR＝1.060), and total bilirubin (RR＝1.004) were determined as the independent risk factors of mortality (＜0.05).Heart failure is of poor prognosis and high mortality rate. Abnormalities in LVEF, fasting blood glucose and total bilirubin are main factors influencing the prognosis of HF.

heart failure; prognosis; fasting blood glucose; total bilirubin; creatinine; left ventricular ejection fraction

R541.9

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00011

2013?07?29;

2013?08?23

姚亞麗, E-mail: yaoyalifs@163.com