李 盈，陳永亮，嚴(yán) 力，張文智，劉志偉，黃曉強

解放軍總醫(yī)院 肝膽外科，北京 100853

無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的外科治療及預(yù)后分析

李 盈，陳永亮，嚴(yán) 力，張文智，劉志偉，黃曉強

解放軍總醫(yī)院 肝膽外科，北京 100853

目的探討無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特點及外科治療。方法回顧性分析本院2003年1月- 2012年11月診治的79例無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床資料。分析不同分組患者資料之間的差異以及可能對患者預(yù)后有影響的相關(guān)因素。結(jié)果患者臨床表現(xiàn)不典型。腫瘤位于頭部50例，體尾部29例。按照TNM分期，Ⅰ期41例，Ⅱ期20例，Ⅲ期10例，Ⅳ期8例。行胰體尾切除術(shù)(含脾切除)22例，胰十二指腸切除術(shù)19例，腫瘤局部切除24例，姑息性手術(shù)14例。多因素分析預(yù)后與TNM分期有關(guān)。結(jié)論根治性切除可明顯提高無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的預(yù)后；TNM分期是患者預(yù)后的獨立影響因素。

無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；外科手術(shù)；TNM分期；預(yù)后

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是一類少見的胰腺腫瘤，年發(fā)病率僅1 ～ 2/10萬，占胰腺腫瘤的1% ～ 2%[1-2]。通常按有無特異性內(nèi)分泌紊亂綜合征將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為功能性和無功能性。無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，NF-pNENs)在血液和組織切片的免疫反應(yīng)亦顯示激素水平升高，只是濃度不足以引起癥狀[3]。文獻報道有超過60%的無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在明確診斷時為惡性，但該腫瘤的預(yù)后明顯要好于胰腺癌，因此對于該腫瘤應(yīng)采取手術(shù)治療，即使存在肝轉(zhuǎn)移的患者也應(yīng)積極手術(shù)治療，以延長生存時間[4-5]。

資料與方法

1 資料來源 本院2003年1月- 2012年11月診治的79例無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，男35例，女44例；年齡16 ～ 80(48.2±13.0)歲。最終均經(jīng)病理及免疫組化確診。患者未表現(xiàn)出內(nèi)分泌代謝癥狀以及免疫組化顯示激素水平陰性。

2 方法 回顧性分析患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、術(shù)后住院天數(shù)、手術(shù)持續(xù)時間、腫瘤大小、腫瘤部位、手術(shù)方式。手術(shù)方式有胰十二指腸切除術(shù)、胰腺體尾部切除術(shù)(脾切除)、腫瘤局部切除術(shù)、姑息性手術(shù)或術(shù)中穿刺活檢術(shù)，按不同的手術(shù)方式將患者進行分四組，行胰體尾切除術(shù)(含脾切除)22例(27.8%)，胰十二指腸切除術(shù)19例(24.1%)，腫瘤局部切除24例(30.4%)，姑息性手術(shù)(膽腸、胃腸、射頻等)14例(17.7%)。參照AJCC/UICC2010 TNM分期[6]及2010WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級[7]，對腫瘤進行分期和分級。TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：ⅠA：腫瘤≤2 cm，局限于胰腺；ⅠB：腫瘤＞2 cm，局限于胰腺，ⅡA：腫瘤超出胰腺但沒有腹腔干或腸系膜上動脈侵犯；ⅡB：不論腫瘤大小，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無腹腔干或腸系膜上動脈侵犯，無遠處轉(zhuǎn)移；Ⅲ：腫瘤侵犯腹腔干或腸系膜上動脈，無遠處轉(zhuǎn)移；Ⅳ：遠處轉(zhuǎn)移(肝、肺)。WHO分級：G1：核分裂象2/10 hpf，Ki67＜3%；G2核分裂象2 ～ 20/10 hpf，Ki67 3% ～20%；G3：核分裂象20/10 hpf，Ki67＞20%。

結(jié) 果

1 一般資料 本組患者，男性35例(44.3%)；女44例(55.7%)，男女性別比是1∶1.3?；颊咝g(shù)后住院17.4±11.2 d，手術(shù)時間5.1±2.6 h。腫瘤位于頭部50例(63.3%)，體尾部29例(36.7%)，腫瘤大小4.6±2.6 cm。按照TNM分期，Ⅰ期41例(51.9%)；Ⅱ期20例(25.4%)；Ⅲ期10例(12.7%)；Ⅳ期8例(10%)。見表1。

2 臨床表現(xiàn) 未表現(xiàn)出內(nèi)分泌代謝紊亂方面的癥狀，其臨床可表現(xiàn)為上腹部不適，腹痛，黃疸，乏力或者沒有臨床癥狀，體檢時發(fā)現(xiàn)，見表2。

3 影像學(xué)診斷 常用的影像學(xué)診斷有腹部增強CT，MRI及腹部超聲或超聲造影。本組79例患者中，61例術(shù)前行腹部CT檢查，56例(91.8%)提示胰腺占位性病變，但能準(zhǔn)確提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者共14例(22.9%)，大部分影像學(xué)診斷提示胰腺占位或胰腺癌。42例行MRI檢查，35例(83.3%)提示胰腺占位。CT和MRI之間陽性率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05，χ2檢驗)。45例行腹部B超檢查，32例(71.1%)提示胰腺占位，CT、MRI、US之間的差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，χ2檢驗)。對于＜1 cm的腫瘤，在CT未提示的情況下，超聲造影有一定的提示作用。圖1 ～ 4顯示了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)中照片及CT圖像。

4 四組患者之間年齡、手術(shù)時間、住院天數(shù)及腫瘤大小間的差異性比較 不同手術(shù)組患者年齡之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。對于不同手術(shù)組患者手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)后住院天數(shù)以及腫瘤大小之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表1 79例無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床資料分析Tab. 1 Clinical data about 79 patients with non-functional pancreatic neuroendocrine tumor (n, %)

表2 無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)Tab. 2 Clinical manifestations of patients with nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumor

表3 接受不同手術(shù)類型患者相關(guān)因素對比Tab. 3 Relevant factors for patients undergoing different surgical procedures

圖 1 胰頭部NF-pNENsFig. 1 NF-pNENs in pancreatic head

圖 2 手術(shù)切除完整Fig. 2 complete removal of NF-pNENs

圖 3 NF-pNENs CT動脈期Fig. 3 CT arterial phase of NF-pNENs

圖 4 NF-pNENs CT門脈期Fig. 4 CT venous phase of NF-pNENs

表4 影響腫瘤預(yù)后的相關(guān)單因素分析(Log-rank test)Tab. 4 Univariate analysis showing factors infuencing prognosis of tumor(n=79)(Log-rank test)

5 隨訪及預(yù)后分析 對79例患者進行了電話隨訪，隨訪時間7 ～ 114個月，平均生存期(77.5±6.5)個月。分析患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、手術(shù)方式、TNM分期、WHO分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯等因素與患者的預(yù)后之間的關(guān)系。行單因素分析，見表4?？梢娔挲g、性別、腫瘤部位、腫瘤大小與生存率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在不同的手術(shù)分組中，行根治性切除手術(shù)(DP，PD，EU)的患者之間生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。根治性切除與姑息性切除患者生存率差異(P＜0.01)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或神經(jīng)侵犯及脈管浸潤的患者相對于沒有的患者生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。根據(jù)腫瘤TNM分期，不同的分期對于患者生存率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。按照WHO分級，G1/G2期差異不顯著，但相對于G3期差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。對上述有差異的因素行多因素分析，TNM分期是其預(yù)后的獨立因素。見表5。

表5 影響腫瘤預(yù)后相關(guān)因素的多因素分析(COX模型)Tab. 5 Multivariate analysis showing factors infuencing prognosis of tumor (COX pattern)

討 論

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較少見，占全部胰腺腫瘤的1% ～ 2%。根據(jù)其有無內(nèi)分泌的臨床表現(xiàn)可將其分為功能性和無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。兩者的發(fā)病概率無明確的界定，文獻報道，無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生率在15% ～ 53%[8]。其好發(fā)于40 ～ 60歲的患者，常見于胰頭部。約60%的NF-pNENs在發(fā)現(xiàn)時為惡性，但其預(yù)后要明顯好于胰腺導(dǎo)管細胞腺癌[9]。

無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常不表現(xiàn)出內(nèi)分泌代謝紊亂的癥狀，臨床表現(xiàn)不典型，可為查體發(fā)現(xiàn)，本組39.2%的患者無典型臨床表現(xiàn)，最終查體發(fā)現(xiàn)。位于胰頭部的腫瘤可壓迫膽道引起梗阻性黃疸，也可表現(xiàn)為腹痛、腹部不適或腰背部疼痛等。術(shù)前診斷NF-pNENs主要依靠影像學(xué)檢查。文獻報道，多層CT在診斷富血供的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤準(zhǔn)確率可達95%[10]。MRI和CT在診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面無明顯差異[11]。影像學(xué)診斷可提示胰腺占位性病變，但僅靠影像學(xué)檢查明確胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷有困難，CT/MRI常提示為胰腺癌，術(shù)前確診需要行穿刺病理。

NF-pNENs的治療應(yīng)根據(jù)其臨床表現(xiàn)、分期與分級來確定。手術(shù)切除是主要的治療方法。其基本原則是做到根治性切除[12-13]。行根治性切除手術(shù)的患者有較好的預(yù)后[5]。Hill等[14]研究發(fā)現(xiàn)對于行手術(shù)切除的患者對比未行手術(shù)治療的患者，其生存率之間有顯著差異。McEntee等[15]研究發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤即使存在轉(zhuǎn)移，也應(yīng)爭取行根治性切除或姑息性手術(shù)治療，這樣能減少后續(xù)的相關(guān)治療。根據(jù)腫瘤的部位、大小、與周圍組織器官的關(guān)系，常用的根治性手術(shù)有胰十二指腸切除術(shù)(PD)、胰體尾切除術(shù)(DP)、腫瘤局部切除術(shù)(EU)、姑息性手術(shù)(膽腸、胃腸、射頻等)。本組79例患者中，胰體尾切除術(shù)(含脾切除)22例(27.8%)，胰十二指腸切除術(shù)(含腸系膜上切除重建)19例(24.1%)，腫瘤局部切除24例(30.4%)，姑息性手術(shù)14例(17.7%)。不同手術(shù)組間腫瘤大小、手術(shù)時間、術(shù)后住院天數(shù)之間的差異有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，而患者年齡之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對不同手術(shù)組患者術(shù)后生存狀況隨訪，不同手術(shù)患者的生存率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，行根治性切除的患者(DP/PD/EU)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而根治性切除與姑息性切除之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，提示對于行根治性切除的患者，其預(yù)后明顯好于行姑息性手術(shù)(腫瘤未切除或部分切除)的患者。文獻報道，相對于未切除的患者，切除腫瘤的患者預(yù)后要好很多(平均生存期114個月∶35個月)。手術(shù)常見的并發(fā)癥有胰漏、感染、出血、胃排空障礙等，通?？梢酝ǔ１Ｊ刂委熤斡鶾16]。

對可能影響患者預(yù)后的因素(如年齡、性別、腫瘤部位、大小、生物學(xué)特性、分期等)進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、TNM分期、WHO分級是影響患者預(yù)后的因素(P＜0.05，表4)。手術(shù)方式對預(yù)后的影響差異主要存在于腫瘤的切除與否。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯以及脈管癌栓陽性的患者預(yù)后較陰性的患者差，考慮可能與腫瘤的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)。不同TNM分期的患者之間的預(yù)后差異明顯。WHO分級主要依靠病理學(xué)指標(biāo)定義(Ki-67及核分裂象)，不同分級之間的患者預(yù)后差異明顯。對上述單因素進一步行COX分析，結(jié)果提示患者的預(yù)后與TNM分級有關(guān)(P＜0.05)，與手術(shù)方式、腫瘤生物學(xué)特性以及WHO分級無明顯相關(guān)，提示TNM分期是腫瘤預(yù)后的獨立相關(guān)因素，可能與TNM分期綜合考慮了腫瘤各方面的特征有關(guān)。

綜上所述，NF-pNENs是一種少見的胰腺腫瘤，相對于胰腺導(dǎo)管細胞癌，其預(yù)后要好。因此術(shù)前要明確腫瘤的診斷，并選擇合適的手術(shù)方式。對于NF-pNENs患者，手術(shù)是主要的治療方法。要盡可能地行根治性切除，患者會有較好的預(yù)后。統(tǒng)計分析提示對于NF-pNENs患者，TNM分期是影響患者預(yù)后的獨立因素。

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Surgical treatment of non-functional pancreatic neuroendocrine tumor and its prognosis

LI Ying, CHEN Yong-liang, YAN Li, ZHANG Wen-zhi, LIU Zhi-wei, HUANG Xiao-qiang Department of Hepatobiliary Surgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

CHEN Yong-liang. Email: chenyongl301@163.com

ObjectiveTo study the clinical features of non-functional pancreatic neuroendocrine tumor and its surgical treatment.MethodsClinical data about 79 patients with nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumor admitted to our hospital from January 2003 to November 2012 and the infuencing factors for its prognosis were retrospectively analyzed.ResultsThe patients had no typical clinical manifestations. The tumor was located in pancreatic head of 50 cases and in pancreatic body and tail of 29 cases. The tumor was classifed as stages Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ in 41, 20, 10 and 8 patients, respectively, according to the TNM classifcation. Of the 79 patients, 22 underwent distal pancreatectomy (including splenectomy), 19 pancreaticoduodenectomy, 24 enucleation, and 14 palliative surgery. Multivariate analysis showed that the prognosis of the tumor was related with its TNM staging (P＜0.01).ConclusionRadical resection of nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumor can significantly improve its outcome. TNM staging is an independent factor for the prognosis of such patients.

non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasms; surgical procedures; TNM staging; prognosis

R 735.9

A

2095-5227(2014)01-0037-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.012

時間：2013-10-15 09:49

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131015.0949.001.html

2013-07-15

李盈，男，在讀碩士。研究方向：肝膽胰脾外科基礎(chǔ)與臨床。Email: liyingbc@163.com

陳永亮，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。Email: chenyongl301@163.com