劉星宇，閆 斌，溫 靜，梁 浩

解放軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100853

13例十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床資料分析

劉星宇，閆 斌，溫 靜，梁 浩

解放軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100853

目的探討十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下特點、病理結(jié)果和治療方案，提高其診療水平。方法對2009年9月- 2013年5月本院確診的十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤13例病例資料進行回顧性分析。結(jié)果本組患者無特異的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)，病變好發(fā)于十二指腸降段，多為單發(fā)，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為半球形、息肉樣或盤狀黏膜隆起，表面伴有充血、糜爛或潰瘍，觸之質(zhì)韌或硬，可推動，當病變累及肌層時，較固定。4例行內(nèi)鏡下病變切除，2例行外科局部手術(shù)切除，5例行胰十二指腸切除，2例在逆行胰膽管造影(encdscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)術(shù)中于膽總管內(nèi)置入支架緩解癥狀。1例ERCP后失訪，1例ERCP兩個月后死亡，余11例平均隨訪時間24.1(6 ～ 43)個月，隨訪期間均無復發(fā)或死亡。結(jié)論十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)無特異性，內(nèi)鏡及病理免疫組化檢查是早期診斷的重要手段。治療包括內(nèi)鏡下切除和外科手術(shù)切除。

十二指腸；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；診斷；治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是指能夠產(chǎn)生多肽，且具有共同神經(jīng)內(nèi)分泌標記的腫瘤。根據(jù)起源部位可分為前腸NETs、中腸NETs、后腸NETs，根據(jù)有無激素過多分泌發(fā)生相關(guān)癥狀分為功能性NETs、無功能性NETs。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs)為起源于胃、小腸、結(jié)腸、直腸或胰腺的胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤[1]，占神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的75%[2]，占消化系統(tǒng)腫瘤的1.2% ～ 1.5%[3-4]。十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的1.3%[5]，占十二指腸腫瘤的3.4% ～11.9%[6]。本文通過回顧十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤13患者的臨床資料，分析其臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡特征、病理及免疫組化結(jié)果和治療方法，旨在提高對該病的早期診斷和治療水平。

資料和方法

1 一般資料 我院2009年9月- 2013年5月共診治十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤13例，其中男7例，女6例，年齡39 ～ 80歲，平均年齡57歲。

2 方法 回顧性分析13例十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡特點、病理結(jié)果、免疫組化資料和治療方法；電話隨訪患者癥狀及近期檢查結(jié)果，評估患者隨訪期間病變有無復發(fā)或死亡，并結(jié)合文獻進行復習。

結(jié) 果

1 臨床表現(xiàn) 臨床上主要表現(xiàn)為非特異性消化系統(tǒng)癥狀(圖1)和腫瘤相關(guān)癥狀(腫瘤引起的消化道出血；腫瘤阻塞膽管引起黃疸)。本組13例十二指腸類癌患者中，腹痛(69.3%)是最常見的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為上腹部間斷性疼痛，可自行緩解；反酸(38.5%)亦為常見癥狀。1例以黑糞為首發(fā)癥狀，2例黃疸伴腹痛，1例尿液顏色加深，均無類癌綜合征表現(xiàn)。

圖 1 十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)Fig. 1 Clinical manifestations of duodenal neuroendocrine tumor

2 診斷 本組13例中1例行超聲檢查發(fā)現(xiàn)腫物，診斷為膽總管占位；1例行CT檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸腫物伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，診斷為十二指腸乳頭占位伴肝轉(zhuǎn)移；余11例均經(jīng)電子胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變，其中內(nèi)鏡下診斷十二指腸黏膜隆起性病變5例，十二指腸乳頭占位3例，十二指腸黏膜下腫物2例。所有患者均經(jīng)病理確診，其中經(jīng)內(nèi)鏡活組織檢查確診8例，經(jīng)術(shù)后組織病理確診5例。

3 內(nèi)鏡表現(xiàn) 13例均接受內(nèi)鏡檢查。1例為多發(fā)病變(3處病變，其中1處位于十二指腸球部，2處位于降段)；12例為單發(fā)病變，其中4例病變位于十二指腸球部，1例病變位于十二指腸球降結(jié)合部，7例病變位于十二指腸降段(其中5例病變位于十二指腸乳頭)。瘤體平均直徑約為1.5(0.1 ～ 3.0) cm。十二指腸乳頭腫大4例，半球形隆起4例，息肉樣隆起2例，盤狀隆起2例，乳頭菜花樣腫物1例。病變中央凹陷伴糜爛3例，糜爛7例，表面伴充血水腫7例，伴潰瘍2例，表面光滑1例。十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為糜爛或潰瘍病灶。4例行超聲內(nèi)鏡檢查，其中2例表現(xiàn)為來源于黏膜層的低回聲病變，2例表現(xiàn)為黏膜下層的低回聲病變，回聲均勻。

4 病理及免疫組化 13例中，病理證實病變侵及黏膜固有層3例，侵及黏膜下層4例，侵及固有肌層2例，侵及漿膜層2例，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移1例，膽總管下段浸潤2例，腸周脈管內(nèi)見癌栓1例。本組11例行免疫組化檢查，其中突觸素(Syn)陽性11例；10例行嗜鉻粒蛋白A(CgA)檢查，陽性6例；2例行神經(jīng)特異性烯醇化酶(NES)檢查，陽性1例。

5 治療方法 13例共有病變15處，其中4例6處病變行內(nèi)鏡下病變切除治療：1處病變行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療，4處病變行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)治療，1處病變行EMR+ ESD聯(lián)合治療；2例行外科十二指腸腫物切除治療；5例行外科胰十二指腸切除治療；2例(以腹痛和黃疸為主要癥狀)因年齡較大(78歲，80歲)，基礎(chǔ)疾病較多(其中1例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移)，采取逆行胰膽管造影術(shù)(encdscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)，于膽總管內(nèi)置入支架緩解癥狀。

6 隨訪 13例中2例無法耐受手術(shù)，采取姑息性對癥治療，其中1例失訪，另1例確診兩個月后死于類癌廣泛轉(zhuǎn)移。余11例均成功隨訪，隨訪時間6 ～ 43個月，平均隨訪時間24.1個月。其中隨訪6個月～ 1年3例，2 ～ 3年4例，3 ～ 4年6例，隨訪期間患者未發(fā)生復發(fā)和死亡。

討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在1907年由德國病理學家Oberndorfer首次報道，雖然組織學上與惡性腫瘤類似，但生物學行為更趨向良性病變。十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于十二指腸黏膜Lieberkuhn隱窩深部腸嗜鉻樣細胞(Kulchitsky)[7]，該細胞來源于胚胎神經(jīng)嵴，是胃腸道中分布最廣、數(shù)量最多的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，可以分泌5-羥色胺、組胺、緩激肽、激肽釋放酶和前列腺素等20余種物質(zhì)，引起皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、呼吸困難、心血管異常等臨床綜合征，即類癌綜合征。

十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長緩慢，臨床上主要表現(xiàn)為非特異的消化系統(tǒng)癥狀，不易早期發(fā)現(xiàn)并診斷。當腫瘤發(fā)生破潰出血或阻塞胰膽管時，可表現(xiàn)為消化道出血癥狀或黃疸，本組患者就有1例因為黑糞就診，1例因為尿液顏色加深就診，2例因為黃疸就診。類癌綜合征是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的特征性表現(xiàn)，但文獻報道只有15% ～ 18%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可出現(xiàn)類癌綜合征[8]。本組病例均無類癌綜合征表現(xiàn)，這與文獻報道類癌綜合征發(fā)生率低一致。值得注意的是當患者發(fā)生類癌綜合征時，病變多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，提示此時肝臟不能將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌的肽、胺類物質(zhì)代謝；同理，當肝臟發(fā)生轉(zhuǎn)移時，肝功能減弱，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌的肽、胺類物質(zhì)隨門靜脈入血，類癌綜合征發(fā)生率增高。

文獻報道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤除了局部浸潤外，遠處轉(zhuǎn)移十分常見[8]。本組2例發(fā)生膽管浸潤，1例術(shù)后病理提示癌組織侵及全層且腸周脈管內(nèi)見癌栓，1例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。

胃腸道鋇劑造影、腹部超聲、CT、MRI、PET等影像學檢查有助于發(fā)現(xiàn)十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病變部位及有無轉(zhuǎn)移，但無法直視觀察并判斷病變性質(zhì)。電子胃鏡、十二指腸鏡可直視病變，明確病變部位、大小、形態(tài)，初步判斷病變性質(zhì)，并可行內(nèi)鏡下活組織病理學檢查，明確診斷。十二指腸鏡較胃鏡更易發(fā)現(xiàn)十二指腸病變。值得注意的是十二指腸類癌多起源于黏膜下層，內(nèi)鏡活檢應盡量深部取材。本組13例中11例均經(jīng)胃鏡檢查首次發(fā)現(xiàn)病變，8例內(nèi)鏡下活組織病理明確診斷。

超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)將內(nèi)鏡技術(shù)與實時超聲結(jié)合起來，能夠清晰地顯示出消化管壁的各層結(jié)構(gòu)，明確病灶起源、大小、浸潤深度、回聲強弱和局部血液供給情況，有助于判斷病變性質(zhì)、鑒別診斷和選擇合適的治療方案。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多表現(xiàn)為黏膜層或黏膜下層的低回聲病變[9]，本組患者4例行超聲內(nèi)鏡檢查，2例提示病變侵及黏膜層(其中1例術(shù)后病理證實類癌侵及肌層)，2例提示病變侵及黏膜下層(其中1例術(shù)后病理證實病變侵及黏膜層)；2例EUS結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果吻合。

了解十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鏡下特點對早期診斷有重要意義。本組十二指腸類癌多為單發(fā)，主要表現(xiàn)為半球形、息肉樣或盤狀黏膜隆起，表面伴有充血、糜爛或潰瘍，質(zhì)韌或硬，可推動，當病變累及固有肌層時，較固定。十二指腸乳頭神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為乳頭腫大或乳頭部菜花樣隆起，表面粗糙，可伴充血糜爛，與十二指腸乳頭惡性腫瘤不易區(qū)別。

病理學檢查是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤確診的金標準。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞內(nèi)含有嗜銀顆粒，對可疑病變除進行蘇木精-伊紅染色(HE染色)外，還應進行嗜銀或親銀染色，突觸素(Syn)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NES)等免疫組化檢查。組織學上，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤瘤細胞嗜銀染色陽性，大小形態(tài)一致，巢狀或條索狀排列，核分裂象少見。Syn、CgA、NES為重要的免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標記物，本組Syn、CgA、NES的陽性例數(shù)為11、6、1。

十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤滿足以下條件的可選擇內(nèi)鏡下治療：1)腫瘤最大直徑＜1.0 cm；2)腫瘤生長在壺腹區(qū)域外；3)病變未侵及肌層；4) EUS或CT檢查未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；5)病理結(jié)果顯示瘤細胞無核分裂象，表現(xiàn)為惰性行為，無轉(zhuǎn)移灶[10-11]。本組4例行內(nèi)鏡下病變切除治療，切緣干凈，隨訪期間病變無復發(fā)或轉(zhuǎn)移。

病變直徑在1.0 ～ 2.0 cm超出黏膜下層，經(jīng)腹腔鏡或開腹切除是最好的選擇[4,12-14]。直徑＞2.0 cm，特別是病理提示每高倍視野有絲分裂指數(shù)＞2，EUS提示瘤細胞浸潤深部腸壁、腫瘤周圍淋巴結(jié)受累，CT和(或)MRI提示可疑淋巴結(jié)受累的病例，采取外科根治性切除[15-16]。本組2例直徑約為1.5 cm、2.0 cm，行外科開腹十二指腸腫物切除治療；5例直徑0.8 ～ 3.0 cm，行外科胰十二指腸切除治療。

對于發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的患者可行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶、肝移植或腫瘤細胞減滅技術(shù)(射頻消融術(shù)，化療栓塞術(shù)等)。及時治療肝臟轉(zhuǎn)移病灶不僅可以抑制肝轉(zhuǎn)移灶的生長，還可以改善類癌綜合征的癥狀，提高患者生活質(zhì)量和生存期[12,14]。

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Duodenal neuroendocrine tumor: A clinical analysis of 13 cases

LIU Xing-yu, YAN Bin, WEN Jing, LIANG Hao
Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LIANG Hao. Email: lianghao301@163.com

ObjectiveTo improve the diagnosis and treatment of duodenal neuroendocrine tumor by studying its clinical manifestations, endoscopic features, biopsy findings and therapy.MethodsClinical data about 13 patients with duodenal neuroendocrine tumor admitted to our hospital from September 2009 to May 2013 were retrospectively analyzed.ResultsNo specifc clinical manifestation of neuroendocrine tumor was observed in the patients included in this study. Neuroendocrine tumor is usually located in duodenum and solitary. The tumor was hemispherical in shape with polypoid or discoid mucosal bulge, and its surface was congestive, erosive or ulcerative under endoscope. The tumor was tenacious or hard and could be pushed. The tumor was diffcult to locate when its muscularis was involved. Of the 13 patients included in this study, 4 underwent endoscopic resection, 2 surgical resection, 5 duodenopancreatectomy, 2 common bile duct stenting in endoscopic retrograde cholangio-pancreatography (ERCP) (1 died and 1 lost follow-up 2 months after ERCP). Eleven patients were followed up for 24.1 months (mean 6 -43 months) during which no recurrence and death occurred.ConclusionThe clinical manifestations of duodenal euroendocrine tumor are not specifc. Endoscopy, pathologic and immunohisotochemical test are the important methods for its early diagnosis and endoscopic or surgical excision is the surgical procedure for its treatment.

duodenum; neuroendocrine tumor; diagnosis; therapy

R 735.2

A

2095-5227(2014)01-0031-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.010

時間：2013-09-22 10:46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20130922.1046.001.html

2013-07-30

劉星宇，女，在讀碩士。Email: liuxingyu0902@126.com

梁浩，男，主任醫(yī)師，碩士生導師。Email: lianghao301 @163.com