秦 銳，石 燕，陳 麗，吳志勇，韓雅琳，戴廣海

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，北京 100853

西妥昔單抗轉(zhuǎn)化性治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床觀察

秦 銳，石 燕，陳 麗，吳志勇，韓雅琳，戴廣海

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，北京 100853

目的 觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療轉(zhuǎn)化性治療初始不可切除KRAS基因野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性，探討與預(yù)后可能相關(guān)的因素。方法收集2007年5月- 2012年5月我院僅有肝轉(zhuǎn)移的KRAS野生型結(jié)直腸癌患者，外科評(píng)估無法行手術(shù)治療，經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合化療轉(zhuǎn)化治療后療效評(píng)價(jià)為CR+PR+SD，并接受原發(fā)腫瘤病灶根治術(shù)，同時(shí)行或不行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療的患者18例。總結(jié)評(píng)估其轉(zhuǎn)化治療療效和安全性，回顧性分析各臨床病理因素與預(yù)后關(guān)系。結(jié)果西妥昔單抗中位治療時(shí)間12周，其中CR 0例，PR 11例。18例經(jīng)過轉(zhuǎn)化性治療后，均接受了手術(shù)治療，原發(fā)灶切緣無癌細(xì)胞(R0)切除18例；肝轉(zhuǎn)移病灶R0切除11例，局部治療7例。生存分析顯示：18例中，12例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5例死亡。中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為20.80個(gè)月，總生存時(shí)間(overall survival，OS)為9.59 ～ 37.13個(gè)月。單因素分析顯示：肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、大小、治療前的CEA狀態(tài)、治療后早期腫瘤緩解與患者PFS相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論對(duì)于KRAS野生型大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，西妥昔單抗聯(lián)合多種化療方案轉(zhuǎn)化性治療安全有效，提高了肝轉(zhuǎn)移灶R0切除率，使其生存獲益。

西妥昔單抗；大腸癌；肝轉(zhuǎn)移；聯(lián)合化療；轉(zhuǎn)化治療

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。約25%的結(jié)直腸癌患者首次就診時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中60%除肝外無其他遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移，因此如何提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存狀況是當(dāng)前研究熱點(diǎn)[1-2]。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team， MDT)治療模式是目前腫瘤治療的常見模式。2013年最新修訂的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南規(guī)定，通過MDT對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面評(píng)估，針對(duì)不同的治療目標(biāo)，將患者分為4組[3]。其中，組1病人是指初始肝轉(zhuǎn)移病灶不可切除的大腸癌患者，病灶經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除，且病人全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶的切除手術(shù)和高強(qiáng)度的治療。針對(duì)這類病人，治療的目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘存肝體積，可采取最積極的綜合治療手段，以期達(dá)到轉(zhuǎn)移病灶的轉(zhuǎn)化性切除。常規(guī)轉(zhuǎn)化性化療中主要使用的化療藥物是5-FU、奧沙利鉑、伊立替康等，但有效率較低，轉(zhuǎn)化治療時(shí)間較長，耐受性較差。隨著靶向藥物研究的不斷進(jìn)展，西妥昔單抗目前已被美國FDA及中國SFDA正式批準(zhǔn)用于KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌的治療[4]。近年來多項(xiàng)研究證實(shí)其與傳統(tǒng)的化療方案聯(lián)合可以提高一線治療的有效率。本研究收集整理我院西妥昔單抗聯(lián)合化療轉(zhuǎn)化性治療初始轉(zhuǎn)移病灶不可切除KRAS基因野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，回顧性分析其療效、聯(lián)合用藥、手術(shù)轉(zhuǎn)化率及其對(duì)預(yù)后的影響，以期總結(jié)積累對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化性治療的臨床經(jīng)驗(yàn)。

資料和方法

1 一般資料 收集2007年5月- 2012年5月我院經(jīng)病理組織學(xué)確診為結(jié)直腸癌，未接受過任何形式的放化療，且通過CT或MRI檢查證實(shí)僅存在肝轉(zhuǎn)移病灶的患者，其最大轉(zhuǎn)移病灶≤10 cm，且無主要血管侵犯，但經(jīng)外科評(píng)估后無法行手術(shù)切除。預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，ECOG評(píng)分0 ～ 2分，心、肺、肝、腎、骨髓、凝血功能無明顯異常，簽署知情同意書。所有患者KRAS基因檢測(12、13、61位點(diǎn))均為野生型，接受西妥昔單抗聯(lián)合化療治療至少3周期，且療效評(píng)價(jià)為完全緩解(complete remission，CR)+部分緩解(partial remission，PR)+病情穩(wěn)定(stable disease，SD)的患者，并在轉(zhuǎn)化治療后接受原發(fā)腫瘤病灶根治術(shù)，同時(shí)行或不行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療。

2 治療方法 西妥昔單抗(C225，默克雪蘭諾有限公司)按首劑為400 mg/m2，輸注時(shí)間為120 min，此后每周250 mg/m2或每2周500 mg/m2，輸注時(shí)間為60 min。治療前預(yù)防抗過敏處理。聯(lián)合化療方案包括：FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2，d1 ～ d2；氟尿嘧啶200 mg/m2，d1 ～ d2，600 mg/m248 h，2周為1個(gè)周期)；FOLFOX (奧沙利鉑85 mg/m2；亞葉酸鈣200 mg/m2；氟尿嘧啶200 mg/m2，d1 ～ d2，600 mg/m248 h，2周為1周期)，XELOX(奧沙利鉑130 mg/m2，d1；卡培他濱片850 ～ 1 000 mg/m2，d1 ～ d14；3周為1周期)。評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移灶是否可切除，如果可切除則行原發(fā)腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移病灶切除；如仍無法切除，則切除原發(fā)灶，擇期治療轉(zhuǎn)移灶。手術(shù)時(shí)機(jī)一般選擇治療3周期或6周期后。

3 不良反應(yīng) 每完成1周期化療后進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 3.0)評(píng)價(jià)，分為1 ～ 4級(jí)。對(duì)于所出現(xiàn)的皮疹、肝損傷、骨髓抑制、腹瀉等對(duì)癥處理。

4 療效及生存評(píng)估 患者每接受西妥昔治療6周后評(píng)估療效。近期療效評(píng)價(jià)按實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、病情進(jìn)展(progression disease，PD)和病情穩(wěn)定(stable disease，SD)。有效率(ORR)以CR+PR計(jì)算，疾病控制率(DCR)以CR+PR+SD計(jì)算。無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival，PFS)是自開始治療至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間；總生存時(shí)間(overall survival，OS)是自開始治療至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。早期腫瘤緩解為自接受西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療6周后復(fù)查達(dá)到PR者。

5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。Kaplan-Meier生存分析描繪生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料 納入符合條件患者共18例，中位年齡為52.5(29 ～ 69)歲，其中男性12例，女性6例。ECOG評(píng)分0 ～ 1分者16例，2分者2例。低分化腺癌及黏液腺癌5例，中分化腺癌7例，高分化腺癌6例。治療達(dá)到早期腫瘤緩解者9例，未達(dá)到者9例。見表1。

2 療效分析 西妥昔單抗中位治療時(shí)間為12周(6 ～24周)，18例均可評(píng)價(jià)療效，其中CR者0例，PR者11例，SD者7例，客觀有效率61.1%(11/18)。各方案有效例數(shù)見表2。

3 手術(shù)情況 18例經(jīng)過轉(zhuǎn)化性治療后，均接受了手術(shù)治療。1例患者在行3周期西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案(西妥昔單抗治療6周)后行手術(shù)治療，其余在西妥單抗治療12周之后行手術(shù)治療。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同步切除11例；先手術(shù)切除結(jié)直腸原發(fā)灶，再局部處理肝病灶(包括TACE、射頻消融等)7例。原發(fā)灶R0切除18例；肝轉(zhuǎn)移病灶R0切除11例，局部治療者7例。

4 手術(shù)后治療情況 術(shù)后18例無出血、感染、肝功能異常等并發(fā)癥。1例因術(shù)后體質(zhì)狀況不佳，改為單藥口服卡培他濱片，聯(lián)合免疫及中藥治療。其余繼續(xù)行西妥昔單抗聯(lián)合與術(shù)前相同的化療方案治療至少12周。

表1 臨床資料及PFSTab. 1 Clinical data and PFS (progression-free survival) (Md)

表2 不同聯(lián)合化療方案的療效評(píng)價(jià)Tab. 2 Evaluation of different combined chemotherapy

5 生存分析 隨訪日期截止至2013年10月10日。18例中，12例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5例死亡。中位無進(jìn)展生存期為20.80個(gè)月(95%CI：8.45 ～ 33.14)(圖1)?？偵鏁r(shí)間OS為9.59 ～ 37.13個(gè)月。見圖2。

6 單因素生存分析 肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移病灶大小、治療前的CEA狀態(tài)與PFS顯著相關(guān)；達(dá)到早期腫瘤緩解者與未到達(dá)早期腫瘤緩解者相比，PFS顯著延長(PFS：23.82個(gè)月vs 11.30個(gè)月，P=0.031，χ2=4.628)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他如年齡、性別、腫瘤部位、病理分型、聯(lián)合方案、西妥昔使用時(shí)間等與PFS無明顯相關(guān)。見表1。

7 不良反應(yīng) 治療期間西妥昔單抗不良反應(yīng)主要為：痤瘡樣皮疹12例，主要集中在面頸部及后背，少數(shù)出現(xiàn)在下肢及足部，多在靶向治療后2周后出現(xiàn)。聯(lián)合化療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為：惡心嘔吐7例，腹瀉3例，血液毒性方面，白細(xì)胞下降1 ～2度9例，3 ～ 4度3例，血小板下降3例，術(shù)前化療出現(xiàn)肝功能異常2例，術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常5例，神經(jīng)毒性、口腔黏膜炎和其他不良反應(yīng)少見，上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后，均可耐受。

圖 1 無進(jìn)展生存曲線Fig. 1 Median progression-free survival (PFS)

圖 2 總生存曲線Fig. 2 Median overall survival (OS)

討 論

大腸癌肝轉(zhuǎn)移是晚期大腸癌的特殊類型，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為Ⅳ期不宜行手術(shù)切除，但多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，如能對(duì)原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)根治性切除，可將患者的5年生存率提高至40%左右[5]。但在初診為大腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中，僅有10% ～25%能手術(shù)根治性切除，多數(shù)患者因?yàn)楦鞣N原因初診無法手術(shù)，但部分經(jīng)成功轉(zhuǎn)化治療后仍能達(dá)到根治切除[6]。

臨床研究證明，術(shù)前的轉(zhuǎn)化性治療能縮小原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤分期，使原來不能切除的肝轉(zhuǎn)移灶變?yōu)榭汕谐?，遠(yuǎn)期生存與最初能夠切除的患者相近[7]。Adam等[8]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前接受轉(zhuǎn)化性治療可以將大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的不可切除病灶轉(zhuǎn)為可切除病灶并接受手術(shù)治療，5年和10年生存率分別為33%和23%，預(yù)后明顯優(yōu)于未行手術(shù)治療組。

表3 西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)總結(jié)Tab. 3 Summary of the clinical trials by investigating the effcacy of cetuximab combined with chemtheray in patients with mCRC

Kopetz等[9]研究中指出，不可切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否能在12個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)化為可切除病灶并行相關(guān)根治手術(shù)顯著影響患者預(yù)后。因此如何在短時(shí)間內(nèi)提高轉(zhuǎn)化性治療的有效率是目前治療的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。近來隨著西妥昔單抗靶向藥物的廣泛應(yīng)用，多個(gè)臨床研究證實(shí)其聯(lián)合化療與單純化療相比可提高大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效，其RR率可提高至40% ～ 70%，而R0切除率由原來的11%提高至58%[10]。西妥昔單抗聯(lián)合化療轉(zhuǎn)化性治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效及預(yù)后相關(guān)文獻(xiàn)見表3。本研究選取了初始不可切除的KRAS野生型的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，且經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合化療治療有效者18例，其中原發(fā)灶R0切除18例；肝轉(zhuǎn)移病灶R0切除11例，局部治療7例。中位PFS為20.80個(gè)月，肝轉(zhuǎn)移灶R0手術(shù)中位PFS為23.52個(gè)月，其結(jié)果與國內(nèi)外報(bào)道大致相似，其總RR率較高，R0切除率及中位PFS與其他文獻(xiàn)報(bào)道比較相對(duì)較高[11-16]。西妥昔單抗與多種化療聯(lián)合參與大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化性治療，都展現(xiàn)了較好的療效，且不良反應(yīng)可耐受。

對(duì)于初始不可切除的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后生存的影響病理因素很多，Arru等[1]通過對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡、手術(shù)切緣狀況、初診時(shí)結(jié)直腸癌分期、轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量、最大轉(zhuǎn)移病灶大小、術(shù)前CEA水平是否＞200 μg/ml等因素與患者的臨床預(yù)后明顯相關(guān)，沒有上述因素的患者術(shù)后5年生存率可達(dá)60%以上，而包含有全部上述臨床病理因素的患者術(shù)后5年生存率僅有12%。多家研究機(jī)構(gòu)也進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論[17]。從本研究結(jié)果可以看出，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小及初診時(shí)CEA的狀態(tài)是否＞200 μg/ml與患者的PFS有可能相關(guān)。近來有研究指出CEA在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療前后下降程度與患者預(yù)后生存相關(guān)，這有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

PIessevaux等[18]研究表明，以西妥昔單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，早期腫瘤縮小(ETS)—即第一次CT掃描時(shí)(第8周)腫瘤縮小≥20%與是否可行R0切除、疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期之間密切相關(guān)[19-20]。其通過對(duì)CRYSTAL研究進(jìn)一步分析表明，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療KRAS野生型mCRC，達(dá)到ETS的患者OS和PFS明顯延長，接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療達(dá)ETS患者的mOS和mPFS分別為28.3個(gè)月和11.8個(gè)月，而未達(dá)到ETS患者的mOS和mPFS分別為19.6個(gè)月和7.3個(gè)月，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.003和P＜0.000 1)[21]。本研究根據(jù)我科工作實(shí)際情況，設(shè)定了與ETS相似的概念-早期腫瘤緩解，即自接受西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療6周后復(fù)查達(dá)到PR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)到早期腫瘤緩解者與未到達(dá)早期腫瘤緩解者相比，PFS顯著延長(PFS：23.82個(gè)月vs 11.30個(gè)月，P=0.031，χ2=4.628)，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示早期腫瘤緩解與PFS明顯相關(guān)，也從側(cè)面證實(shí)了上述結(jié)論，ETS可以作為判斷預(yù)后的預(yù)測因子。但因本研究為回顧性研究，病例選擇范圍局限，且相關(guān)病例數(shù)較少，上述結(jié)論有一定的局限性，仍需繼續(xù)進(jìn)行隨訪且擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，對(duì)于KRAS野生型的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，西妥昔單抗聯(lián)合多種化療方案均展現(xiàn)了較好的療效，不良反應(yīng)可耐受，使得原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶R0切除率明顯提高，術(shù)后并發(fā)癥低，讓更多大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)并生存獲益。其術(shù)前轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小及CEA的狀態(tài)、轉(zhuǎn)化治療后是否達(dá)到早期腫瘤緩解與患者的PFS可能相關(guān)。

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Clinical observation of cetuximab in conversion therapy of patients with unresectable colorectal liver-limited metastases

QIN Rui, SHI Yan, CHEN Li, WU Zhi-yong, HAN Ya-lin, DAI Guang-hai
No.2 Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

DAI Guang-hai. Email：daigh60@sohu.com

ObjectiveTo investigate the effcacy and safety of cetuximab combined with chemotherapy for patients with KRAS Wild-Type unresectable colorectal liver-limited metastases and explore the factors that may affect the prognosis.MethodsClinical data of 18 patients with KRAS Wild-Type unresectable colorectal liver-limited metastases admitted to our hospital from May 2007 to May 2012 were collected and all patients were treated with cetuximab combined with chemotherapy with the effcacy evaluating as CR+PR+SD. Then they accepted lesion resection of the primary tumor, and simultaneously accepted lesion resection of the metastases partially. The effcacy and safety of conversion therapy were summarized and assessed, and the relationship between clinicopathology features and outcome were retrospectively analyzed.ResultsThe median duration treatment of cetuximab was 12 weeks, with CR in 0 case, PR in 11 cases. All patients received surgery after conversion therapy, 11 of them underwent synchronous radical colorectal surgery and liver metastases resection, 7 of them received local treatment of metastases. In the 18 patients, recurrent metastases occurred in 12 cases and death in 5 cases. Median PFS (progression-free survival) was 20.8 months, and the OS was 9.59 -37.13 months. Univariate analysis showed that the number, size and location of liver metastases, serum CEA concentration, early tumor response were related to the PFS with signifcant differences (P＜0.05).ConclusionCetuximab combined chemotherapy can improve R0 resection rate of the primary tumor and metastases with effcacy and safeness for paients with KRAS Wild-Type unresectable colorectal liver-limited metastases.

cetuximab; colorectal cancer; liver metastases; combined chemotherapy; conversion therapy

R 735.3

A

2095-5227(2014)07-0696-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.014

時(shí)間：2014-04-21 11:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140421.1123.001.html

2014-02-25

秦銳，男，在讀碩士，主治醫(yī)師。研究方向：消化道腫瘤。Email：tedlongy@hotmail.com

戴廣海，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email：daigh60@sohu.com