劉 智，商洪才，翟靜波，曹洪波，雷 翔

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193）

基于網(wǎng)絡(luò)的中醫(yī)藥臨床試驗在線數(shù)據(jù)核查

劉 智，商洪才，翟靜波，曹洪波，雷 翔

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193）

臨床研究數(shù)據(jù)核查是保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵內(nèi)容，數(shù)據(jù)核查直接關(guān)系到數(shù)據(jù)分析和研究結(jié)果。隨著電子數(shù)據(jù)遠(yuǎn)程獲取系統(tǒng)（EDC）的廣泛應(yīng)用，如何開展網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的核查還缺乏相應(yīng)的技術(shù)規(guī)范。介紹在中醫(yī)藥臨床數(shù)據(jù)管理過程中進行網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查的方法、內(nèi)容及處理措施。

數(shù)據(jù)核查；數(shù)據(jù)管理；臨床研究；電子化數(shù)據(jù)獲?。毁|(zhì)量控制

臨床研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量決定著臨床試驗的成敗。臨床數(shù)據(jù)管理的過程可分為數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)核查、數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)分析等不同的階段，每個階段都有其重點任務(wù)和管理辦法，筆者主要探討數(shù)據(jù)核查階段相關(guān)內(nèi)容。

根據(jù)國家藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP）[1]第五十一條，統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理規(guī)定：藥物臨床試驗中需采用電子化臨床數(shù)據(jù)管理對試驗數(shù)據(jù)進行質(zhì)量管控，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進行檢查。而臨床試驗數(shù)據(jù)核查是數(shù)據(jù)管理的重要內(nèi)容，對數(shù)據(jù)質(zhì)量的高低起到重要的影響。國際協(xié)調(diào)會議組織（ICH）[2]規(guī)定在國際臨床試驗中，數(shù)據(jù)質(zhì)量控制需要采用電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)核查，以提高研究者在試驗中的依從性，提高臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

1 數(shù)據(jù)核查的定義與基本原則

數(shù)據(jù)核查是指在臨床試驗中質(zhì)量控制部門對臨床數(shù)據(jù)進行適時的檢查、質(zhì)疑、修改，進而消除數(shù)據(jù)庫中無效數(shù)據(jù)的過程。數(shù)據(jù)核查包括：數(shù)據(jù)邏輯性核查、數(shù)據(jù)完整性核查、數(shù)據(jù)真實性核查、方案依從性核查等[3]。

在線數(shù)據(jù)核查，是指利用計算機電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（EDC）中計算機程序?qū)ρ芯繑?shù)據(jù)判定審核，對數(shù)據(jù)進行自動、實時的交互式檢查與質(zhì)疑[4]。對有質(zhì)疑的數(shù)據(jù)進行實時報警并提示研究者進行答復(fù)，為盲態(tài)審核與統(tǒng)計分析做好準(zhǔn)備[5]。

筆者查閱大量相關(guān)研究文獻，國內(nèi)目前還沒有正式頒布有關(guān)數(shù)據(jù)核查的相關(guān)指南。根據(jù)天津中醫(yī)藥臨床評價所（TICE）項目經(jīng)驗總結(jié)與GCP要求，提出了臨床試驗數(shù)據(jù)核查應(yīng)滿足如下原則[6]：

1）真實性：真實有效的數(shù)據(jù)是臨床試驗的基石，質(zhì)控人員應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗方案，保證臨床數(shù)據(jù)的真實性，不得篡改與刪除臨床試驗中的數(shù)據(jù)，這是數(shù)據(jù)核查最重要的原則[7]。

2）完整性：數(shù)據(jù)核查中質(zhì)控人員要檢查每一個受試者的數(shù)據(jù)資料，保證數(shù)據(jù)資料中各項數(shù)據(jù)不能缺失，因特殊原因缺失數(shù)據(jù)而造成的數(shù)據(jù)空項，應(yīng)用特殊符號進行標(biāo)記并注釋原因，這也是數(shù)據(jù)核查中主要任務(wù)之一。

3）及時性：數(shù)據(jù)核查及時性是指質(zhì)控人員在計劃擬定的時間內(nèi)核查研究者采集的數(shù)據(jù)，以最短的時間完成臨床試驗中數(shù)據(jù)點的核查工作。核查人員包括監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員。

4）準(zhǔn)確性：數(shù)據(jù)核查的準(zhǔn)確性是指質(zhì)控人員將臨床研究原始數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進行嚴(yán)格核對，保證研究者所采集的臨床數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致。

2 數(shù)據(jù)核查的類型與特點

2.1 紙質(zhì)數(shù)據(jù)核查方法 傳統(tǒng)臨床研究數(shù)據(jù)采集主要依托紙質(zhì)的文檔，各研究中心研究者按照方案要求填報臨床試驗紙質(zhì)病歷報告表（CRF），并將填報后的報告集中收集，由質(zhì)量控制部門統(tǒng)一提交到臨床研究數(shù)據(jù)中心，由數(shù)據(jù)錄入員進行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)錄入，錄入過程采取雙次錄入審核數(shù)據(jù)的方式[8]。數(shù)據(jù)錄入完成后由質(zhì)控人員進行數(shù)據(jù)核查工作，若發(fā)現(xiàn)有質(zhì)疑數(shù)據(jù)（QUERRY），將質(zhì)疑數(shù)據(jù)記錄到“臨床數(shù)據(jù)澄清表”（DCF），并在由質(zhì)控人員通過電話、傳真、郵件的方式將DCF表送達給研究者，研究者根據(jù)DCF表標(biāo)記的質(zhì)疑信息對疑問進行解答并將回復(fù)信息通過電話、傳真或郵件發(fā)送回數(shù)據(jù)中心，由質(zhì)控人員對研究者回復(fù)的數(shù)據(jù)進行適時修改[9]。紙質(zhì)數(shù)據(jù)核查流程見圖1。

圖1 傳統(tǒng)紙質(zhì)的數(shù)據(jù)核查示意圖Fig.1 Schematic diagram of paper data verification

2.2 紙質(zhì)數(shù)據(jù)核查的特點 紙質(zhì)數(shù)據(jù)核查的優(yōu)點：紙質(zhì)數(shù)據(jù)核查采用人工核查數(shù)據(jù)的方式。其特點是核查記錄較為清楚，核查人員責(zé)任分工明確，并經(jīng)過長期應(yīng)用過程中逐步完善。然而，紙質(zhì)數(shù)據(jù)核查方法存在的缺點也比較突出，一方面增加了質(zhì)量控制部門與數(shù)據(jù)管理部門審核數(shù)據(jù)的工作量，造成數(shù)據(jù)大量堆積，延誤試驗完成的進度，另一方面，由于數(shù)據(jù)的增多，增加了數(shù)據(jù)核查中的人為錯誤，并且由于項目進度實施時間過長，即使發(fā)現(xiàn)核查錯誤，也可能無法溯源原始數(shù)據(jù)信息，數(shù)據(jù)質(zhì)量很難得到保障。

2.3 網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查方法 網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查是基于電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)對填報的數(shù)據(jù)進行動態(tài)的審核與修正。采用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查的方法是：1）試驗開啟前預(yù)先召開包括臨床專家、統(tǒng)計人員、質(zhì)控人員、申辦方在內(nèi)的數(shù)據(jù)核查協(xié)調(diào)會，制定數(shù)據(jù)核查計劃[10]。2）試驗開啟后研究者利用電子化EDC系統(tǒng)通過網(wǎng)絡(luò)在線填報數(shù)據(jù)。3）監(jiān)查員與質(zhì)控人員根據(jù)數(shù)據(jù)核查計劃表，使用計算機語言設(shè)計并編寫數(shù)據(jù)核查程序（Data Check），編輯后通過網(wǎng)絡(luò)對研究者填報的數(shù)據(jù)進行核查并提出質(zhì)疑，若發(fā)現(xiàn)質(zhì)疑數(shù)據(jù)質(zhì)控人員利用核查程序立即對數(shù)據(jù)進行警告標(biāo)記并注釋，并通過網(wǎng)絡(luò)發(fā)送電子質(zhì)疑通知[11]。4）在研究者填報數(shù)據(jù)過程中，數(shù)據(jù)核查程序也可自動觸發(fā)并自動進行核查判斷，若有質(zhì)疑信息，核查程序會立刻反饋給研究者，要求核對修改。5）研究者發(fā)現(xiàn)質(zhì)疑數(shù)據(jù)信息后，需立刻對質(zhì)疑信息進行解釋并修改，若臨床試驗中出現(xiàn)真實情況超出核查范圍值限定，需由研究者做出說明，并回復(fù)質(zhì)控人員，由質(zhì)控人員將核查警告關(guān)閉，結(jié)束此核查程序。網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查流程見圖2。

圖2 基于網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查示意圖Fig.2 Schematic diagram of online data verification

2.4 網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查的特點 網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查優(yōu)點是及時、高效、準(zhǔn)確。研究者只需要在規(guī)定的時點，填報數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查程序就會將質(zhì)疑數(shù)據(jù)在第一時間處理，并發(fā)送給研究者進行修改，減少人為因素的干擾，從而提高數(shù)據(jù)的質(zhì)量。網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查也有相應(yīng)的缺點：實施網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查需要配備較高的網(wǎng)絡(luò)與計算機環(huán)境以支持研究者使用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查系統(tǒng)，還需要核查員熟悉系統(tǒng)操作規(guī)程，實施中存在一定的難度。

3 網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查內(nèi)容

3.1 數(shù)據(jù)邏輯性核查 指質(zhì)控人員、數(shù)據(jù)管理員根據(jù)臨床研究方案要求，對每一頁CRF表中數(shù)據(jù)項前后關(guān)系的一致性、合理性進行核查的一種方法。如研究中人口信息資料學(xué)中出現(xiàn)性別為“男性”數(shù)據(jù)，但在后續(xù)數(shù)據(jù)項是否妊娠中卻選擇“是”，明顯不符合數(shù)據(jù)之間前后的邏輯性，計算機程序會自動發(fā)出質(zhì)疑。

3.2 數(shù)據(jù)完整性核查 由于數(shù)據(jù)核查采用電子化網(wǎng)絡(luò)核查，質(zhì)控人員可以在線對數(shù)據(jù)的完整性進行核對，逐一審核每一份病歷是否有數(shù)據(jù)不完整現(xiàn)象出現(xiàn)，例如：CRF表中是否有缺頁，是否有漏填數(shù)據(jù)。如有，質(zhì)控人員立刻發(fā)送電子質(zhì)疑到研究者所屬機構(gòu)，并與研究者進行溝通。

3.3 數(shù)據(jù)一致性核查 臨床研究中研究者一般根據(jù)原始病歷信息錄入電子CRF數(shù)據(jù)庫，在錄入過程中可能會出現(xiàn)原始數(shù)據(jù)與電子數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)不相符的現(xiàn)象，數(shù)據(jù)信息不能完全表達受試者的病情。因此，需要質(zhì)控人員根據(jù)原始病歷信息核對電子CRF表的一致性，保證研究者所采集的數(shù)據(jù)是真實有效的數(shù)據(jù)。

3.4 檢測指標(biāo)核查 臨床研究中結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)是研究的核心。因此，結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)核查，特別是實驗室數(shù)據(jù)核查的工作強度和難度最大。質(zhì)控人員需對臨床試驗方案中設(shè)計的相關(guān)實驗室指標(biāo)進行匯集，制定電子化實驗室指標(biāo)參考范圍核查表，將參考范圍值依次設(shè)定到EDC系統(tǒng)中，若研究者填寫電子化實驗室指標(biāo)不符合核查范圍，EDC系統(tǒng)會立即提出核查警告并提示研究者進行相應(yīng)修改。此種核查可統(tǒng)一實驗室指標(biāo)參考范圍與指標(biāo)計量單位，降低研究者人工輸入數(shù)據(jù)出現(xiàn)的錯誤。

3.5 方案依從性核查 方案依從性核查是在線數(shù)據(jù)核查中最重要的內(nèi)容之一。方案核查包括6個方面的內(nèi)容：1）納入排除標(biāo)準(zhǔn)必須符合方案設(shè)計要求，有特殊限制的排除標(biāo)準(zhǔn)必須遵循，例如，年齡，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等，若發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即提出質(zhì)疑。2）訪視點必須符合方案設(shè)計規(guī)定，若超出訪視點錄入的數(shù)據(jù)信息需要立即發(fā)出質(zhì)疑通知研究者。3）不良事件的填報：若出現(xiàn)不良事件與終點事件，需核查不良事件表格是否填寫，并注明發(fā)生時間與原因。若不符合要求，需提出質(zhì)疑。4）合并用藥填寫：核查中需要著重注意合并用藥填寫的用藥頻次與用藥方法，若出現(xiàn)少填或漏填現(xiàn)象需給予質(zhì)疑。5）較復(fù)雜的量表計分核查：質(zhì)控人員要對計算的數(shù)據(jù)項進行審核，若出現(xiàn)研究者漏填分?jǐn)?shù)或與所填分不符，需要立刻發(fā)送質(zhì)疑。6）中止與完成事件記錄：研究中若出現(xiàn)中止或完成事件記錄，質(zhì)控人員需審核有無記錄時間與注釋說明，并與研究者聯(lián)系，若沒有相關(guān)信息記錄，需發(fā)質(zhì)疑信息核查[12]。

4 網(wǎng)絡(luò)在線核查中出現(xiàn)的問題及處理方法

4.1 網(wǎng)絡(luò)在線核查中出現(xiàn)的問題 網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查雖然有其優(yōu)點，但在臨床實施過程中依然有很多問題。

1）數(shù)據(jù)質(zhì)疑發(fā)送不及時：質(zhì)控人員在數(shù)據(jù)核查過程中，由于試驗項目增多，數(shù)據(jù)量過大，如果核查人力配備不足，會引起數(shù)據(jù)核查和質(zhì)疑不及時。

2）質(zhì)控人員對發(fā)送的質(zhì)疑信息描述不清：質(zhì)控人員在試驗中缺乏臨床數(shù)據(jù)核查經(jīng)驗，對發(fā)出的質(zhì)疑信息表達不準(zhǔn)確，不利于研究者對于問題的理解，使研究者做出錯誤的判斷。

3）缺乏發(fā)出質(zhì)疑信息的后續(xù)跟蹤：質(zhì)控人員對于已發(fā)出的質(zhì)疑不理會研究者是否已經(jīng)將數(shù)據(jù)修改，導(dǎo)致錯誤依舊保留，影響研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

4）研究者電子數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量低：電子化數(shù)據(jù)錄入是網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查的前提，但在臨床試驗實施過程中，研究者錄入電子數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳，表現(xiàn)出錄入數(shù)據(jù)不及時、錄入電子數(shù)據(jù)與紙質(zhì)數(shù)據(jù)不一致等現(xiàn)象，這種表現(xiàn)嚴(yán)重影響網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)核查的進行。

4.2 網(wǎng)絡(luò)在線核查問題的處理方法

1）合理配置核查員：臨床數(shù)據(jù)中心要加強數(shù)據(jù)質(zhì)量控制過程的管理，對數(shù)據(jù)核查人員一方面進行任務(wù)定額分配，并予以數(shù)據(jù)質(zhì)量考核。另一方面，增加數(shù)據(jù)核查人員的數(shù)量，保證每一項試驗有足夠的數(shù)據(jù)核查人員進行數(shù)據(jù)核查，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

2）加強核查員培訓(xùn)：增加對數(shù)據(jù)核查員的培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括試驗方案、數(shù)據(jù)管理、臨床醫(yī)學(xué)等方面的知識。質(zhì)控人員需要進行試驗研究方案與EDC系統(tǒng)核查的培訓(xùn)，考試并通過者才能進行數(shù)據(jù)核查的工作。

3）加強研究者的培訓(xùn)：研究者是臨床數(shù)據(jù)采集的主體，研究者臨床試驗依從性低，會對臨床試驗的結(jié)果帶來直接的影響。因此，若要提高網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)的質(zhì)量，一方面要加強對研究者電子化數(shù)據(jù)錄入的培訓(xùn)，減少電子錄入中出現(xiàn)的錯誤[13]。

5 討論

中醫(yī)藥臨床研究中數(shù)據(jù)管理是臨床試驗質(zhì)量控制的核心，是保證研究數(shù)據(jù)質(zhì)量最重要的一環(huán)，而數(shù)據(jù)核查是是數(shù)據(jù)管理的前提，高質(zhì)量的數(shù)據(jù)核查直接影響到試驗后期統(tǒng)計分析與結(jié)論報告的客觀性與可靠性，因此要對數(shù)據(jù)核查高度重視，以保證原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量[14]。

現(xiàn)今，隨著國內(nèi)外網(wǎng)絡(luò)與計算機等通訊工具的迅猛發(fā)展，結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)管理的方法，將為數(shù)據(jù)核查工作帶來新的契機。網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)核查可以彌補傳統(tǒng)紙質(zhì)核查方法在臨床研究工作中的不足，使用先進的網(wǎng)絡(luò)核查，既減少紙張的浪費，又減少人為因素干擾而帶來的數(shù)據(jù)偏倚，進而大幅度提高臨床研究數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量。但目前國內(nèi)硬件設(shè)施與人員配套條件較低，網(wǎng)絡(luò)環(huán)境不能允許每一個參研單位都進行實時的網(wǎng)絡(luò)核查工作。因此采取網(wǎng)絡(luò)與紙質(zhì)并行核查，是目前既符合國情，又能達到快速核查數(shù)據(jù)的一種方式，可以進一步提高中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量。

未來，隨著國內(nèi)計算機水平與網(wǎng)絡(luò)環(huán)境條件不斷升高，以及科研人員對數(shù)據(jù)核查方法關(guān)注力度的增加，未來的中醫(yī)藥臨床試驗將會全面采用電子化網(wǎng)絡(luò)在線核查數(shù)據(jù)的方式對數(shù)據(jù)的質(zhì)量進行核查控制。相信中醫(yī)藥臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量也會不斷提高，從而達到符合國際臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，為中醫(yī)藥臨床試驗走向國際化做出努力與貢獻。

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Online data verification in clinical trials of traditional Chinese medicine

LIU Zhi，SHANG Hong-cai，ZHAI Jing-bo，CAO Hong-bo，LEI Xiang
（Institute of Traditional Chinese Medicine,Tianjin Univeristy of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

Clinical research of data verification is the key to ensure the qualityof the content data,data verification is directly related to the data analysis and research results.Along with the electronic remote dataacquisition system (Electronic Data Capture,EDC)has been widely used,how to develop a network data verification is also a lack ofappropriate technical specifications.This paper introduces themethod,network online data verification in traditional Chinese medicine clinical datamanagement in the process of content and treatment measures.

data verification;data management;clinical research;electronic data acquisition;quality control

R2-03

A

1672-1519（2014）11-0670-04

2014-08-31）

（本文編輯：張震之，馬曉輝）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.11.09

劉 智（1981-），男，碩士研究生，研究實習(xí)員，主要研究方向為中醫(yī)臨床評價。

商洪才，E-mail：shanghongcai@foxmail.com。