林曉龍 陳義松 方 芳

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 上海 200090）

rhIL-11治療吉西他濱化療相關(guān)性低血小板血癥致毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）1例

林曉龍 陳義松 方 芳△

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 上海 200090）

重組人白介素-11 （recombinant human interleukin-11，rhIL-11）是臨床證明安全有效的促血小板生長(zhǎng)因子，常用于化療后出現(xiàn)骨髓抑制或血液科患者。其不良反應(yīng)包括心律失常、惡心嘔吐、眩暈、呼吸困難和皮疹。大部分均為輕至中度，停藥后均能迅速消退。其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS），已有死亡病例的臨床報(bào)道。吉西他濱（gemcitabine，GCB）作為卵巢癌復(fù)發(fā)二線化療藥，臨床證明可以改善生存率。其不良反應(yīng)包括骨髓移植、轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白尿、水腫/周圍性水腫，其引起CLS的臨床報(bào)道多見(jiàn)。但是關(guān)于兩者順序使用引起的CLS發(fā)生情況及其嚴(yán)重程度，目前尚未見(jiàn)報(bào)道。我們報(bào)道1例卵巢癌患者使用GCB化療后出現(xiàn)骨髓抑制緊接著使用rhIL-11后出現(xiàn)嚴(yán)重的CLS，經(jīng)過(guò)積極治療后取得較好的效果。

臨床資料患者，女性，60歲，因腹脹行婦科檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，臨床診斷為卵巢癌，予2010年7月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院行瘤體減滅術(shù)，手術(shù)病理分期診斷為雙側(cè)卵巢低分化漿液性乳頭狀囊腺癌Ⅲb期。術(shù)后予一線化療方案（多帕菲75 mg/m2靜脈滴注+卡鉑 AUC=5，腹腔灌注）化療13次。2012年10月復(fù)查PET-CT提示腹腔內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)伴腹膜后淋巴結(jié)腫大，考慮腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，遂更改化療方案為吉西他濱（1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注）+奧沙利鉑（130 mg/m2，第1天，靜脈滴注）。第1次化療結(jié)束后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，血小板計(jì)數(shù)降低至14×109/L，予rhIL-11 1.5 mg/天，皮下注射，直至血小板恢復(fù)正常后停藥，用藥期間無(wú)特殊不適。2013年1月第3次化療結(jié)束后患者再次出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，血小板計(jì)數(shù)為18×109/L，予輸單采血小板1U，并且予rhIL-11 1.5 mg/天，皮下注射。6天后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為66×109/L，予停止rhIL-11注射。停藥后第1天，患者訴左側(cè)手掌面浮腫，右側(cè)正常，初始考慮可能和患側(cè)靜脈輸液有關(guān)，故未予特殊處理。第2天，患者開(kāi)始訴腹脹，伴納差、惡心，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，且腹脹進(jìn)行性加重，腹圍進(jìn)行性增大，呈蛙腹。血壓正常，體溫波動(dòng)于37.3～37.9℃，B超提示大量腹腔積液，少量胸腔積液。肝腎功能、白蛋白、電解質(zhì)和紅細(xì)胞壓積測(cè)定皆在正常范圍?；颊卟荒芷脚P，遂予腹腔穿刺抽出1 300 m L淡黃色液體，常規(guī)檢查腹水顏色：深黃色，微渾；比重：1.015；無(wú)凝固性；黏蛋白定性試驗(yàn)：陽(yáng)性；有核細(xì)胞計(jì)數(shù)661，淋巴細(xì)胞28%，間皮細(xì)胞4%，粒細(xì)胞68%，提示滲出液。該患者短期內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的漿膜腔積液，考慮為rhIL-11的不良反應(yīng)，即刻予地塞米松5 mg/天靜推，羥乙基淀粉500 m L/天靜滴，間斷性白蛋白20 g靜滴結(jié)合呋噻米20 mg靜推利尿，保證尿量＞2 000 m L/天。1周后患者癥狀緩解，復(fù)查B超提示胸腔積液消失，腹腔積液較前明顯較少。患者順利出院。

討論CLS在臨床上罕見(jiàn)。該病以可逆性的局限性或全身性水腫、多漿膜腔積液、血液濃縮、低蛋白血癥為主要臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致重要器官出現(xiàn)低灌注性缺血缺氧性損害，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[1]。第1例CLS于1960年被首次報(bào)道，目前為止，全世界報(bào)道CLS約150例，并且其例數(shù)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。CLS的發(fā)作常有誘因，如IL-2[2]、多柔比星[3]、干擾素[4]、膿毒癥[5]和心臟體外循環(huán)[6]。

rhIL-11是臨床上安全且有效的促血小板生成細(xì)胞因子。Wang等[7]首次報(bào)道IL-11可以導(dǎo)致CLS。GCB能抑制核糖核苷酸還原酶，使DNA合成終止、雙鏈斷裂、細(xì)胞死亡，是復(fù)發(fā)性卵巢癌二線化療藥。臨床上常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)和水腫/周圍性水腫。已經(jīng)多篇文獻(xiàn)報(bào)道GCB可以導(dǎo)致CLS。其發(fā)生機(jī)制尚不明確。Lesterhuis等[8]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CLS患者血漿、腹水高表達(dá)VEGF。隨訪同一名患者，VEGF在疾病初期高表達(dá)，在恢復(fù)期低表達(dá)，呈下降趨勢(shì)。VEGF通過(guò)和受體結(jié)合后激活磷脂酶C，產(chǎn)生二酰甘油信號(hào)分子，誘發(fā)鈣離子跨細(xì)胞膜內(nèi)流，改變細(xì)胞骨架，使細(xì)胞間隙增寬，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高[9]。本例CLS發(fā)生在卵巢癌患者。目前已有多個(gè)試驗(yàn)中心證明卵巢癌患者血清及腹水中高表達(dá)VEGF，并且抗VEGF受體的藥物-bevacizumab已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10]。因此，卵巢癌患者是否更易發(fā)生CLS還需更多的臨床觀察。

目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道GCB用藥后緊接給予rhIL-11是否會(huì)發(fā)生CLS以及其嚴(yán)重程度。本例患者在GCB用藥后出現(xiàn)Ⅳ骨髓抑制，因此即刻予rhIL-11注射促進(jìn)血小板生成。患者在停藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)水腫，以腹腔積液為主要表現(xiàn)，且腹水進(jìn)行性加重，伴有低熱。分析腹水來(lái)源主要考慮以下情況：（1）癌性腹水：通常為緩慢發(fā)展并逐漸加重的過(guò)程，腹水常呈血性。該患者化療前無(wú)腹水征象，且本次剛結(jié)束化療，化療藥效尚在，腹水為黃色滲出液，故癌性腹水暫不考慮。（2）結(jié)核性腹水：癌癥患者經(jīng)過(guò)大劑量化療后免疫系統(tǒng)常受損，抵抗力下降，可能誘發(fā)潛在的結(jié)核菌活動(dòng)，表現(xiàn)為結(jié)核性腹膜炎。其腹水常為草綠色，淋巴細(xì)胞較高。該患者腹水生化不支持結(jié)核菌感染，暫不考慮。（3）CLS：GCB和rhIL-11都可以引起CLS。該患者在使用GCB化療后又緊接著使用rhIL-11抗低血小板血癥，我們推測(cè)可能是兩者的不良反應(yīng)疊加，使患者的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，滲透性增高。因此，我們認(rèn)為，使用GCB化療的患者更易發(fā)生CLS，若出現(xiàn)骨髓抑制，處理上應(yīng)該放寬輸血小板指征，減少rhIL-11用藥次數(shù)。用藥期間應(yīng)每日監(jiān)測(cè)患者體重，及早發(fā)現(xiàn)CLS，及時(shí)停藥，積極對(duì)癥處理，預(yù)后良好。臨床上一般每天注射rhIL-11直至血小板計(jì)數(shù)上升至1×1011/L后停藥。本例卵巢癌患者在之前的化療周期中多次出現(xiàn)低血小板血癥，使用rhIL-11后血小板計(jì)數(shù)上升到目標(biāo)值后停藥，但是隨訪血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)繼續(xù)上升，最高達(dá)632×109/L。高血小板血癥有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。因此，本次在血小板計(jì)數(shù)上升達(dá)66×109/L后就停用rhIL-11，這也可能是本例CLS預(yù)后較好的一個(gè)原因。

吉西他濱（GCB）； 重組人白介素-11（rhIL-11）； 毛細(xì)血管滲漏綜合征 （CLS）

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10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.026

2013-09-23；編輯：沈玲）

△Corresponding author E-mail：fangfang1968@hotmail.com