錢鈞林勝友

（1.南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院，浙江 杭州 310007；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

龜鹿二仙湯對非小細胞肺癌患者化療后外周血白細胞與細胞免疫功能的影響研究

錢鈞1林勝友2

（1.南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院，浙江 杭州 310007；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

目的：觀察龜鹿二仙湯對非小細胞肺癌患者化療后外周血白細胞和細胞免疫功能的影響。方法：將非小細胞肺癌患者60例隨機分為治療組和對照組，治療組在化療的同時服用龜鹿二仙湯，療程14d；對照組給予單純化療。觀察2組患者治療前后外周血白細胞計數(shù)、T細胞亞群以及中性粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的使用率。結(jié)果：化療后第2周，治療組外周血白細胞、中性粒細胞明顯高于對照組；治療組、較對照組有明顯升高，明顯降低；治療組中因白細胞過低而使用G-CSF者少于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：龜鹿二仙湯能有效減少化療對白細胞（尤其是中性粒細胞）的損傷，保護化療后機體的細胞免疫功能，保證化療順利完成，因此具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

非小細胞肺癌 龜鹿二仙湯 中西醫(yī)結(jié)合療法 白細胞計數(shù) 細胞免疫指標 G-CSF

目前在非小細胞肺癌的治療中化療是重要手段，但化療在抑制或殺傷癌細胞的同時對機體正常細胞同樣有毒害作用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)近期或遠期毒副反應(yīng)，其常見的毒副作用為骨髓抑制，表現(xiàn)為血三系尤其是白細胞的減少，免疫功能低下等，影響患者的生存質(zhì)量，降低生存期。中醫(yī)中藥對于化療所引起的白細胞減少和免疫功能抑制具有較好的治療作用。我們通過對龜鹿二仙湯的臨床研究，發(fā)現(xiàn)其有明顯的抗毒升白細胞，提高免疫功能等作用，現(xiàn)將臨床研究報道如下。

1 臨床資料

所有患者均來源于2007年5月～2012年5月南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院心肺康復(fù)科病房和浙江省中醫(yī)院腫瘤科病房，均符合非小細胞肺癌診斷標準，共60例，全部病例均由病理檢查確診，按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組。治療組30例：男20例，女10例；年齡36～74歲，平均年齡（57.7±11.1）歲；其中Ⅱ期7例，Ⅲ期10例，Ⅳ期13例。對照組30例：男19例，女11例；年齡45～75歲，平均年齡（59.3±9.5）歲；其中Ⅱ期5例，Ⅲ期13例，Ⅳ期12例。2組患者在本研究開始時距上次化療間隔周期均在2周以上，經(jīng)齊同性檢驗，2組病例在性別、年齡、腫瘤分期等方面，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 化療方案化療方案主要包括兩大類，即含鉑類的化療方案和含紫杉醇的化療方案。（1）GP方案：順鉑（DDP）30mg/m2，d1-3；健擇（GEM）1000mg/m2，d1，8；每3周為1個周期。（2）TP方案：順鉑（DDP）30mg/m2，d1-3；紫杉醇（TAXOL）175mg/m2，d1-3；每3周為1個周期。

2.2 治療組從化療第1日開始服用中藥龜鹿二仙湯。方藥組成：龜版9g，鹿角片9g，生曬參6g，枸杞12g。加水濃煎成100mL，每日2次，以治療14d為1個療程。

2.3 對照組單純化療。

3 療效觀察

3.1 觀察指標觀察2組患者治療前后外周血白細胞計數(shù)（第1周、第2周）、細胞免疫功能、中性粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的使用率。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法全部數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料平均值采用（±s），治療前后及組間計量資料比較應(yīng)用t檢驗。計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗。均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組化療前后外周血白

細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)變化情況2組化療前外周血白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)均無顯著性差異（P＞0.05）。化療后第1周，治療組與對照組外周血白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)較化療前均有明顯下降（P＜0.05），而淋巴細胞計數(shù)下降不明顯（P＞0.05）；組間比較均無顯著性差異（P＞0.05）?；熀蟮?周，治療組白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)均略低于化療前，但無顯著性差異（P＞0.05），略高于化療后第1周，亦無顯著性差異（P＞0.05）；而對照組外周血白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)仍略低于化療后第1周，且明顯低于化療前（P＜0.05），而淋巴細胞計數(shù)變化不明顯（P＞0.05）；治療組外周血白細胞總數(shù)和中性粒細胞計數(shù)要明顯高于對照組（P＜0.05），但2組淋巴細胞計數(shù)無明顯差異（P＞0.05）。見表1、表2、表3。

表1 治療組與對照組化療前后外周血白細胞變化情況（±s）×109/L

表1 治療組與對照組化療前后外周血白細胞變化情況（±s）×109/L

注：與本組化療前比較，*P＜0.05；與對照組同時期比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)化療前化療后第1周化療后第2周治療組對照組27 25 5.84±1.68 5.36±1.34 4.43±1.78*4.99±1.40△3.73±1.30*3.58±1.17*

表2 治療組與對照組化療前后外周血中性粒細胞變化情況（±s）×109/L

表2 治療組與對照組化療前后外周血中性粒細胞變化情況（±s）×109/L

注：與本組化療前比較，*P＜0.05；與對照組同時期比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)化療前化療后第1周化療后第2周治療組對照組27 25 3.82±1.63 3.54±1.89 2.72±1.56*3.12±2.27*△2.14±1.47*2.04±1.27*

表3 治療組與對照組化療前后外周血淋巴細胞變化情況（±s）×109/L

表3 治療組與對照組化療前后外周血淋巴細胞變化情況（±s）×109/L

組別例數(shù)化療前化療后第1周化療后第2周治療組對照組27 25 1.37±0.60 1.49±0.73 1.27±0.58 1.33±0.54 1.15±0.56 1.30±0.57

3.3.2 2組化療前后細胞免疫指標變化情況2組化療前各項免疫指標（、、/、NK細胞）均基本正常，組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。化療后第2周，治療組、/較對照組有明顯升高，明顯降低，組間比較均有顯著性差異（P＜0.05）；而、NK較對照組略有升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組化療前后免疫指標變化情況（±s）%

表4 治療組與對照組化療前后免疫指標變化情況（±s）%

注：與對照組同時期比較，△P＜0.05。

組別治療組對照組例數(shù)時間CD3+27化療前65.81±7.01化療后65.96±14.55 25化療前65.05±10.33化療后65.83±9.51 NK 39.63±4.32 18.07±5.72 41.53±5.94△19.22±7.91 34.84±11.09 18.50±11.64 32.72±8.21 18.25±6.36 CD4+CD8+CD4+/CD8+22.68±5.02 1.85±0.56 20.46±5.33△2.14±0.54△26.76±10.44 1.65±0.65 26.26±6.88 1.34±0.56

3.3.3 2組G-CSF使用情況比較2組所有病例均完成化療方案，共有8例患者因外周血白細胞計數(shù)低于2.0×109/L或中性粒白細胞低于1×109/L而接受G-CSF（瑞白）皮下注射治療并終止觀察，其中治療組有3例，對照組有5例，治療組中因白細胞過低而使用G-CSF者少于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

中醫(yī)學(xué)認為，化療藥是一種峻毒之藥，使人體正氣受損[1]，脾胃運化功能失常，以致氣陰兩傷，氣血虧虛，脾腎虛損，故化療后患者往往存在肺、脾、腎等臟器功能損傷，精氣血虧虛，陰陽皆虛的現(xiàn)象[2-3]。腎藏先天之精髓，脾化后天之精微，互為資生，相輔為用。若腎精虧損，則骨髓不充則精血不能復(fù)生。若脾氣虛弱則水谷不化氣血，腎精化源不足，全身失養(yǎng)，虛損衰竭皆至。

龜鹿二仙湯由龜鹿二仙膠改為湯劑，由鹿角、龜版、枸杞子、人參組成，其方首見于明代《醫(yī)便》一書[4]。方中鹿角補腎陽、生精血，龜版滋陰潛陽、補血，二者均歸肝腎二經(jīng)，為主藥；人參大補元氣而生津；枸杞子益精生血。四藥合用，性味平和，入本方既補先天之肝腎，又顧后天之脾胃，而使精、氣、血相依互用（精生氣血，氣生精血，血養(yǎng)精氣），以奏填精補髓、益氣養(yǎng)血、陰陽并補之功。

粒細胞與單核-巨噬細胞都起源于粒單系造血祖細胞（CFU-GM），CFU-GM膜表面有粒單系集落刺激因子（GM-CSF），機體的粒單系造血調(diào)控主要在此階段進行。現(xiàn)代藥理研究表明，人參總皂苷（TSPG）能促進小鼠造血干/祖細胞的增殖分化，增強造血干/祖細胞GM-CSFRα的表達，還能通過促進淋巴細胞間接合成和分泌GM-CSF從而促進人粒單系造血[5-6]。人參皂苷Rg1可直接作用于包括造血干細胞在內(nèi)的骨髓干細胞，促進分泌G-CSF，提高骨髓細胞向白細胞的分化[7]。枸杞多糖可能通過促進T淋巴細胞產(chǎn)生CSF，而間接影響白細胞水平[8]。龜版膠提取物證實能促進鼠骨髓間質(zhì)干細胞（MSCs）增殖分化，而MSCs的主要功能是參與造血干細胞生存和分化的微環(huán)境[9]。本研究還可以看出，龜鹿二仙湯在緩解化療病人白細胞減少（或提升白細胞）的過程中可能主要還是作用于中性粒細胞。雖然龜鹿二仙湯起效時間相對要緩慢，但維持時間比較長，G-CSF或GM-CSF注射后停用不久就會出現(xiàn)中性粒細胞回落現(xiàn)象，而龜鹿二仙湯組至少可以維持2周時間。我們設(shè)想或許它還可以維持更長的時間甚至不會出現(xiàn)中性粒細胞的回落，當(dāng)然這有待于進一步的深入研究。

惡性腫瘤患者尤其是晚期腫瘤患者，抗腫瘤免疫以細胞免疫為主[10]。T淋巴細胞是免疫反應(yīng)中抗原遞呈的核心環(huán)節(jié)[11]，其中代表成熟T細胞，反映免疫功能，按其表面標志和功能不同分為兩個主要的亞群，即（輔助性/誘導(dǎo)性T細胞：Th/Ti）和（抑制性/細胞毒性T細胞：Ts/Tc），/比值是反映T淋巴細胞功能狀態(tài)的主要指標。當(dāng)機體接受化療時，T細胞亞群中亞群功能減弱，亞群功能增強，引起亞群間比例混亂，免疫調(diào)節(jié)紊亂，宿主免疫功能低下或受抑制。有研究表明，龜鹿二仙湯中的鹿角提取物鹿茸多糖能夠增強并調(diào)節(jié)免疫功能低下模型小鼠細胞免疫功能，激活免疫機制殺傷腫瘤細胞，促進抗腫瘤免疫應(yīng)答[12]。而人參皂苷Rg3也能夠促進環(huán)磷酰胺化療患者T淋巴細胞亞群及/升高，提高其生存質(zhì)量及生存期[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，龜鹿二仙湯雖然不能明顯提高，但能有效升高輔助性T細胞Th），降低（抑制性T細胞Ts），從而提高/的比值，使免疫功能對機體抗腫瘤作用處于更有利的狀態(tài)。

綜上，本臨床研究初步顯示龜鹿二仙湯能夠減輕化療對外周血白細胞的損傷和提高免疫功能，但目前還存在起效較慢、白細胞升幅較小、個體差異較大等缺點，接下來可以從增加樣本量和觀察時間，調(diào)整用藥的時間和療程，改變劑量和劑型等幾個方面著手加以深入研究。

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編輯：韋杭吳寧

R734.2

A

1672-397X（2014）04-0035-03

錢鈞（1977-），男，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，從事中西醫(yī)結(jié)合心肺及腫瘤康復(fù)研究。qianjun77@163.com

2013-09-10