王 婧

（濟(jì)南護(hù)理職業(yè)學(xué)院 藥理教研室，山東 濟(jì)南 250102）

腦卒中（Stroke），又名腦中風(fēng)、腦血管意外，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病。是指在腦血管疾病的病人，因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄，閉塞或破裂，而造成急性腦血液循環(huán)障礙，臨床上表現(xiàn)為一過(guò)性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。腦中風(fēng)是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命安全的常見(jiàn)的難治性疾病，是現(xiàn)今人類(lèi)死亡率最高的三大疾病之一,也是三大疾病中發(fā)展最快、恢復(fù)最慢、死亡最多、致殘最重的病種。根據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)每年新發(fā)病例超過(guò)200萬(wàn)，其中1／3成為永久性殘廢，而另外的1／3導(dǎo)致了死亡。因此，充分認(rèn)識(shí)腦中風(fēng)的嚴(yán)重性，提高腦中風(fēng)的治療與預(yù)防水平是當(dāng)務(wù)之急。本文將近5年來(lái)有關(guān)缺血性腦卒中的藥物治療的資料及報(bào)道作簡(jiǎn)要綜述。

1 溶栓治療

腦梗死發(fā)生后如何保護(hù)梗死區(qū)即將死亡的神經(jīng)細(xì)胞即CT上所謂的“半暗區(qū)”是目前研究的重點(diǎn)。即使是腦梗塞早期，病變的中心部位壞死已經(jīng)是不可逆的，但是及時(shí)恢復(fù)血流和改善組織代謝就可以搶救梗死周?chē)鷥H有功能改變的組織，避免組織形成壞死。由于大多數(shù)缺血性腦卒中的發(fā)生是由顱內(nèi)動(dòng)脈血栓栓塞性堵塞引起的，維持和改善缺血區(qū)域的血流灌注成為治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，血管再通復(fù)流是最合理的治療，溶栓是公認(rèn)的最有效治療。

1.1 組織纖溶酶原激活劑（tPA）

缺血性腦血管病早期增加腦梗塞患者血漿中組織纖溶酶原激活劑（tPA）水平，促進(jìn)血栓溶解，降低纖維蛋白原濃度，改善微循環(huán)使血流再通。盡管位于核心部位的缺血組織可能無(wú)法挽救，但其臨近部位的缺血組織可能因?yàn)檠h(huán)和代謝的恢復(fù)而恢復(fù)正常。日本進(jìn)行的1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，1小時(shí)完成靜滴tPA，對(duì)98例患者治療前后均即刻做血管造影，顯示治療后閉塞動(dòng)脈完全或>50%的再通率，在治療組(21%)明顯高于對(duì)照組(4%)，4周后半球卒中評(píng)分(HSS)tPA組顯著為優(yōu)[1]。新近歐洲腦卒中溶栓研究(ECASS)，對(duì)發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的患者靜滴tPA 1.1mg/kg(1小時(shí)完成)，結(jié)果tPA治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組(41%對(duì)29%)，病死率及嚴(yán)重病殘率則小于對(duì)照組(59%對(duì)71%)；但大的出血事件tPA組則顯著高于對(duì)照組 (19%對(duì)7%)[2]。美國(guó)腦卒中溶栓研究(NINDS)，對(duì)發(fā)病3小時(shí)內(nèi)624例患者給予靜滴tPA0.9mg/kg(1小時(shí)完成)。該研究分兩階段觀察，第1階段主要觀察治療的早期(24小時(shí)時(shí))反應(yīng)，第2階段則觀察遠(yuǎn)期(3個(gè)月時(shí))效果，結(jié)果早期及遠(yuǎn)期效果tPA組均顯著優(yōu)于對(duì)照組(有效率tPA組39%，對(duì)照組26%，病死及嚴(yán)重病殘率tPA組61%，對(duì)照組74%)；而有癥狀顱內(nèi)出血(ICH)tPA組(6.0%)明顯高于對(duì)照組(0.3%)[3]。在應(yīng)用tPA治療腦卒中病人時(shí)，效果最好的時(shí)間段是發(fā)病后90min，發(fā)病后90～180min tPA治療仍然有效，發(fā)病6h后則無(wú)明顯效果。因此，在應(yīng)用tPA治療缺血性腦卒中需要選擇合適的時(shí)間窗；為避免并發(fā)癥的發(fā)生，要仔細(xì)選擇適應(yīng)患者；抗凝劑和抗血小板劑應(yīng)該在tPA治療24h后應(yīng)用。

1.2 尿激酶

（尿激酶是1947年發(fā)現(xiàn)，1952年命名，1965年由日本首先生產(chǎn)）。因?yàn)槟蚣っ甘菑男迈r尿中提煉的，所以沒(méi)有抗原性，也不容易造成過(guò)敏反應(yīng)。尿激酶通過(guò)部分藥物滲入血栓內(nèi)部，激活血栓中纖溶酶原起內(nèi)溶栓作用，部分藥物激活血循環(huán)中的纖溶酶原起到表面溶栓作用，但對(duì)血液中纖溶系統(tǒng)的纖溶酶原III及凝血因子也有一定影響，故對(duì)有出血傾向者、大腦中動(dòng)脈主干閉塞或嚴(yán)重腦栓塞者，尿激酶有引起梗塞后出血的危險(xiǎn)，對(duì)這些病人要慎用。腔隙性腦梗塞不必用溶拴治療。

1.3 東菱克栓酶(DF-521)溶栓

日本東菱藥品工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的第二代溶栓藥,為絲氨酸蛋白酶(0.8),具有增強(qiáng)組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（t-PA）的作用.由于DF-521主要與血栓接觸才能發(fā)揮作用,故很少引起全身出血的副作用。趙寶華等觀察東菱克栓酶（DF-521）治療急性缺血性腦血管病共122例。10BU東菱克栓酶溶于100ml生理鹽水靜脈滴注1h以上，隔日1次，共3次，評(píng)價(jià)其有效性及安全性，癥狀明顯改善或消失，無(wú)出血等副作用。結(jié)果TIA及腔隙性腦梗塞組基本痊愈率63.1%，總有效率97.5%，多灶性腦梗塞及大面積腦梗塞的梗塞組治愈率30%，總有效率91.3%。表明東菱克栓酶治療急性腦梗塞，尤其是對(duì)TIA、腔隙性腦梗塞，療效肯定，比較安全[4]。

1.4 蛇毒去纖酶(Ancrod)

蛇毒去纖酶是一種從馬來(lái)亞蝰蛇毒液中純化出的凝血酶樣酶(Thrombinlike enzyme)。試驗(yàn)表明它可降低血漿纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑及抗纖溶酶水平，刺激血管內(nèi)皮產(chǎn)生tPA。在1項(xiàng)臨床治療研究中，治療組比對(duì)照組顯著降低了早期病死率(5.6%對(duì)16.0%)，在總病死率或病殘率上，治療組與對(duì)照組無(wú)明顯差異。無(wú)癥狀I(lǐng)CH率2組亦相似(7.6%對(duì)9.6%)，無(wú)大的顱內(nèi)或顱外出血，或治療組卒中復(fù)發(fā)。提示蛇毒對(duì)治療缺血性腦卒中是有前途的[5]。國(guó)內(nèi)則多采用東菱克栓酶治療。

1.5 其它溶栓劑

有關(guān)鏈激酶的試驗(yàn)研究因?yàn)樗寞熜Р患押突颊咚劳雎矢叨Ｖ?，同樣沒(méi)有證據(jù)可以證明靜脈給予鏈激酶可以緩解缺血性腦卒中患者的癥狀。另外，如阿尼鏈菌酶、葡萄球菌激酶等均沒(méi)有詳細(xì)的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

2 神經(jīng)保護(hù)劑

梗死區(qū)缺血及再灌注使得局部自由基產(chǎn)物增多，脂質(zhì)過(guò)氧化，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞水腫，通透性增加，加重腦組織損傷。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載及白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附的增強(qiáng)是再灌注損傷的另一重要改變，上述改變加劇微循環(huán)障礙，使得腦組織壞死增多。神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)血管再通或血流增加無(wú)影響，作用機(jī)制是在細(xì)胞水平糾正失衡，盡可能減少細(xì)胞損傷、加強(qiáng)溶栓效果，或者改善腦血流，但是目前尚沒(méi)有成功的臨床研究。

2.1 鈣離子拮抗劑

尼莫地平為雙氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，通過(guò)阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞膜的鈣通道，降低血液粘滯度，抑制血小板聚集，拮抗腦血管痙攣，增加腦血流量，是目前比較常用的一種藥物。已有報(bào)道證實(shí)尼莫地平在蛛網(wǎng)膜下腔出血后對(duì)缺血性神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用。在3719例隨機(jī)對(duì)照研究中，口服120mg未見(jiàn)有顯著意義，但在發(fā)病12小時(shí)內(nèi)患者接受治療，不良結(jié)果的危險(xiǎn)下降了38%[6]。由于這個(gè)原因，許多研究者對(duì)尼莫地平對(duì)缺血性腦卒中的影響進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但多數(shù)結(jié)果表明該藥的治療效果不顯著。

2.2 谷氨酸受體拮抗劑

2.2.1 NMDA 受體拮抗劑：L-701252，L-701324，L-701273，GV150526A和HA966是目前正在開(kāi)發(fā)的谷氨酸受體拮抗劑，它們都是通過(guò)抑制NMDA受體上的甘氨酸位點(diǎn)來(lái)拮抗其受體發(fā)揮作用的。在大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞模型中，GV150526A在梗塞發(fā)生6h內(nèi)可以使梗塞范圍減少50%。另一種NMDA受體拮抗劑，ACEA1021，也在動(dòng)物試驗(yàn)中被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用。Celesta-t是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，在60余例卒中患者中顯示有神經(jīng)保護(hù)作用，目前正進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[7]。

2.2.2 AMPA受體拮抗劑：AMPA受體拮抗劑與腺苷受體激動(dòng)劑及GABA受體激動(dòng)劑相同，均有抑制突觸前膜的谷氨酸的釋放作用。與NMDA受體拮抗劑相似，AMPA受體拮抗劑如YM872、YM90K等對(duì)動(dòng)物腦缺血模型具有保護(hù)作用，但是，NMDA和AMPA受體拮抗劑的臨床試驗(yàn)并沒(méi)有得到充分有效的報(bào)道，有的則因?yàn)槠浒踩院透弊饔帽恢型就Ｖ乖囼?yàn)。

2.2.3 氮氧化物相關(guān)毒性調(diào)節(jié)劑：Lubeluzole,急性腦缺血患者發(fā)病6小時(shí)內(nèi)接受Lubeluzole 7.5mg 1小時(shí)完成，繼之靜滴10mg/d，5日，或者首次15mg，繼之20mg/d，5日。結(jié)果病死率低劑量組6%，高劑量組35%，對(duì)照組18%，表明低劑量是安全的[8]。

2.3 自由基清除劑

已知在正常的線粒體，因電子傳遞系統(tǒng)的作用，不產(chǎn)生活性氧，也不漏向組織，然而當(dāng)缺血發(fā)生時(shí)，已確認(rèn)從損傷的線粒體可放出多量的活性氧，這些活性氧引起細(xì)胞膜的自動(dòng)氧化反應(yīng)或腦缺血活化的酶反應(yīng)（磷脂酶、單胺氧化酶、內(nèi)皮細(xì)胞嘌呤氧化酶），使缺血的腦組織內(nèi)活性氧產(chǎn)生亢進(jìn)。具有腦保護(hù)作用的自由基清除劑應(yīng)具有：（1）使自由基的毒性減弱或消失，最終反應(yīng)生成無(wú)毒性的產(chǎn)物和原始清除形式；（2）由于自由基半衰期短，擴(kuò)散范圍有限，故要求藥物能及時(shí)、足量到達(dá)目標(biāo)部位，尤其要易于透過(guò)血腦屏障。

日本學(xué)者開(kāi)發(fā)研究的AVS、MCI-186結(jié)束了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，全面改善患病程度，出院時(shí)Rankin計(jì)分與對(duì)照相比有明顯優(yōu)勢(shì)。Tirilazad（U-74006F）是21-氨基類(lèi)固醇類(lèi)藥物，具有血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)保護(hù)作用，它可通過(guò)自由基清除和穩(wěn)定細(xì)胞膜達(dá)到抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用。新近對(duì)414例發(fā)病6小時(shí)內(nèi)患者靜滴Tirilazad 6 mg.kg-1.d-1，但結(jié)果卻未見(jiàn)該藥對(duì)缺血性腦卒中有改善作用[9]。另一研究也未顯示出對(duì)3小時(shí)的神經(jīng)缺損有改善作用[10]。高劑量的臨床試驗(yàn)又因?yàn)槠浒踩远唤K止。另外一種自由基清除劑ebselen是脂溶性有機(jī)硒化合物，通過(guò)阻礙谷胱甘肽過(guò)氧化物酶樣作用抑制缺血區(qū)脂質(zhì)過(guò)氧化。試驗(yàn)以發(fā)病后48h以?xún)?nèi)的腦梗塞為對(duì)象，進(jìn)行口服給藥300mg/d，4周后的機(jī)能預(yù)后為終點(diǎn)，與對(duì)照組比可見(jiàn)有意義的機(jī)能改善。

2.4 其它神經(jīng)保護(hù)劑

GABA激動(dòng)劑，clomethiazole神經(jīng)生長(zhǎng)因子，Basic-FGF抗ICAM-1抗體等都因安全性能差或無(wú)效等原因而終止臨床試驗(yàn)。臨床前動(dòng)物模型要求我們做大量工作來(lái)確定藥物明確的神經(jīng)保護(hù)作用，這樣才能對(duì)腦缺血病人的臨床試驗(yàn)有重大幫助。目前仍有許多神經(jīng)保護(hù)劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。希望它們的結(jié)果可以說(shuō)明單獨(dú)應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或溶栓劑合用是否具有有效性和安全性，從而指導(dǎo)對(duì)腦缺血患者的治療。

3 中草藥治療

中藥是我國(guó)的寶貴資源，對(duì)于干預(yù)腦缺血損傷病理過(guò)程的多條途徑具有一定的可行性，到目前為止已有許多關(guān)于中藥的腦保護(hù)作用的報(bào)道。例如：燈盞花乙素，具有改善血液循環(huán)，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善局部供血，使腦細(xì)胞的變形、壞死、水腫得到改善的功能[11]；丹參具有活血化瘀、抗凝促纖的作用，從而改善循環(huán)，提高腦細(xì)胞氧供應(yīng);血塞通主要成分為三七總皂苷，具有活血化瘀、通脈活絡(luò)的作用,能擴(kuò)張腦血管，改變血液流變性，防止血栓形成和促進(jìn)纖溶，對(duì)缺血區(qū)腦組織具有保護(hù)作用[12]；大黃有抗感染、退熱作用，增加血漿滲透壓，改善微循環(huán)、降低顱內(nèi)壓、預(yù)防并發(fā)癥(如感染、發(fā)熱)、減輕后遺癥等作用[13]。但是中草藥多為復(fù)方治劑，提純的單體還很少，且存在藥效不強(qiáng)等缺點(diǎn)。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍不斷開(kāi)發(fā)和尋找療效顯著、副作用小的中藥腦保護(hù)劑。

綜上所述，盡管許多藥物在治療缺血性腦卒中具有改善癥狀的作用，但是，目前正式被批準(zhǔn)使用的安全有效的藥物還為數(shù)不多，許多藥物還存在安全性能差、副作用多等不良因素。因此，研究既有效又安全的腦缺血治療藥物仍是各國(guó)研究者研究的重點(diǎn)之一。相信在不久的將來(lái)，隨著研究手段的不斷更新，人們對(duì)腦缺血的發(fā)病機(jī)制以及對(duì)腦缺血保護(hù)藥物的研究日趨深入，將會(huì)有越來(lái)越多的藥物走上臨床試驗(yàn)階段，造福于缺血性腦卒中的廣大臨床患者。

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