韓 源

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050011）

0 引言

美國食品和藥品監(jiān)督管理局的《“工藝驗證：一般原則與實踐”指南（2011）》建議，工藝驗證使用三階段的生命周期方法，即工藝設(shè)計、工藝確認和持續(xù)工藝確證。歐盟2014年2月發(fā)布的《人用藥品及獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》附錄15關(guān)于“確認與驗證”的草案也做出了重大變更，引入了工藝驗證的生命周期的概念。在2014年6月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關(guān)GMP附錄《確認和驗證》的第2次征求意見稿響應(yīng)了歐盟的上述草案，加入了持續(xù)工藝確認的概念。各國的藥政機構(gòu)已經(jīng)普遍接受了“生命周期”的概念，但對于大多數(shù)制藥企業(yè)來說，藥品已經(jīng)生產(chǎn)了多年，無法再追溯工藝設(shè)計階段的驗證工作了，因此更為關(guān)注的是第2個階段和第3個階段的驗證要求。

國際人用藥品協(xié)調(diào)委員會ICHQ9把質(zhì)量風(fēng)險管理引入到制藥質(zhì)量體系中，為制藥企業(yè)引入了科學(xué)管理和風(fēng)險管理的理念，推動了各國要政法規(guī)的更新，在驗證中實施質(zhì)量風(fēng)險管理成為必然?，F(xiàn)在國內(nèi)制藥企業(yè)通過新版GMP認證，已經(jīng)將質(zhì)量風(fēng)險管理的理念應(yīng)用到了第2個階段的工藝驗證中，然而，如何在第1個和第3個工藝驗證階段使用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法，如何將3個階段的工藝驗證進行整合，是現(xiàn)在國內(nèi)很多藥企所困惑的。具有敏銳意識的藥企已經(jīng)意識到應(yīng)盡早地將質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用到工藝驗證中，提前為中國GMP附錄《確認和驗證》的實施做好準備。

質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)圍繞患者安全及產(chǎn)品質(zhì)量這個核心，為獲取整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝知識及理解提供了有力工具。通過系統(tǒng)、科學(xué)、有效地實施質(zhì)量風(fēng)險管理，不僅能滿足藥品管理的相關(guān)法規(guī)要求，還能夠加強工藝的穩(wěn)定性，生產(chǎn)出可靠的、符合預(yù)期質(zhì)量要求的藥品，從而降低潛在的可能對患者造成的用藥安全風(fēng)險。

1 質(zhì)量風(fēng)險管理在工藝設(shè)計階段的應(yīng)用

每個生產(chǎn)工藝都始于研發(fā)，應(yīng)用“質(zhì)量源于設(shè)計”的思想，按照可能出現(xiàn)的風(fēng)險確定嚴格的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝控制策略。

在第1階段，對系統(tǒng)或設(shè)備進行設(shè)計，并且對工藝參數(shù)進行測試。工藝開發(fā)的目標是確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝，確保持續(xù)生產(chǎn)出安全、有效的產(chǎn)品。工藝設(shè)計階段的主要成果就是為批生產(chǎn)及控制記錄和工藝控制提供策略，以確保所生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)滿足質(zhì)量屬性需求。而對于老產(chǎn)品，則只能對它們的生產(chǎn)歷史進行考察。

工藝設(shè)計的第1步是制定目標藥品的質(zhì)量概況（QTPP）。早期的風(fēng)險評估有助于定義產(chǎn)品潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性以及這些屬性可接受的范圍，這些屬性提供了工藝設(shè)計及優(yōu)選目標。產(chǎn)品關(guān)鍵屬性是一個連續(xù)體，并不是一個非是即否的問題。其風(fēng)險評估分析通常使用“嚴重性與不確定性”，而不是通常的“嚴重性與發(fā)生可能性”。

以關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估為基礎(chǔ)，執(zhí)行有效的開發(fā)研究（例如實驗設(shè)計），可以加深對工藝的理解，并估計工藝失效的可能性。通常情況下是通過設(shè)計來除去風(fēng)險或通過工藝控制來降低風(fēng)險。以實驗為基礎(chǔ)，定義關(guān)鍵工藝參數(shù)及其范圍，以確保關(guān)鍵質(zhì)量屬性保持在合理范圍內(nèi)。然后，利用這些信息來更新風(fēng)險評估，并最終確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和商業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)?？刂撇呗詾榇_保工藝控制以及每個批次符合這些關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性提供了理論基礎(chǔ)。

開發(fā)通常僅僅是進行小規(guī)模的測試，而要想過渡到商業(yè)化生產(chǎn)則仍不可預(yù)知。對于小規(guī)模的研究，應(yīng)比較原料、成分屬性、設(shè)備與工藝參數(shù)，并可表明商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝預(yù)期。

故障模式與影響分析（FMEA）、風(fēng)險評級與篩選、決策樹、石川圖等風(fēng)險管理工具對評估風(fēng)險潛在的不確定性及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響有一定的作用。故障模式與影響分析可以幫助團隊做出理想決策，確定用什么樣的控制策略來降低風(fēng)險，還有助于團隊了解可接受的但無法消除的剩余風(fēng)險。

2 質(zhì)量風(fēng)險管理在工藝確認階段的應(yīng)用

根據(jù)美國食品和藥品監(jiān)督管理局指南，第2階段工藝確認是對工藝設(shè)計進行評價，進而確認工藝是否完善，是否適用于商業(yè)生產(chǎn)。在該評價中，質(zhì)量風(fēng)險管理具有關(guān)鍵作用，包括2個要素：設(shè)施、公用設(shè)施以及設(shè)備的確認和工藝性能確認，即包含了傳統(tǒng)意義的系統(tǒng)和設(shè)備的驗證以及工藝驗證。

第2個階段已經(jīng)充分體現(xiàn)了系統(tǒng)和設(shè)備是成功實施工藝驗證的基礎(chǔ)。工藝的穩(wěn)定可靠離不開設(shè)備的穩(wěn)定和可靠。在執(zhí)行公用設(shè)施與設(shè)備確認期間，質(zhì)量風(fēng)險管理可以用來協(xié)助區(qū)別關(guān)鍵性，并通過消除冗余或非增值測試來實現(xiàn)效率提升。在系統(tǒng)或設(shè)備確認期間，測試的范圍和程度以及文件應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險水平相適應(yīng)。

目前，很多企業(yè)對設(shè)備和系統(tǒng)的確認采用的是國際制藥工程協(xié)會第5卷“調(diào)試和確認”的方法。通過簡易的風(fēng)險評估方法，即決策樹的方法來判定系統(tǒng)影響性和部件關(guān)鍵性，從而確定該系統(tǒng)或設(shè)備的確認的范圍和程度。系統(tǒng)影響評估確定系統(tǒng)是否為影響產(chǎn)品質(zhì)量的直接影響系統(tǒng)，進而對直接影響系統(tǒng)進行確認，而對間接和無影響系統(tǒng)僅進行調(diào)試。進一步對直接影響系統(tǒng)進行部件關(guān)鍵性評估，確定哪些是關(guān)鍵的部件和功能，要對這些關(guān)鍵部件和功能在確認過程中進行檢查。

美國材料實驗協(xié)會（ASTM）的第E2500—07以風(fēng)險為基礎(chǔ)的方法為調(diào)試與確認活動提供了指南，稱之為確證。按照這個指南，從產(chǎn)品質(zhì)量與患者安全風(fēng)險方面，來確認確證活動的范圍與程度。專家對這些確證活動負責(zé)（不只是組織上規(guī)定的所有權(quán)）。確證活動在系統(tǒng)生命周期初期及更新后進行規(guī)定，以確保生產(chǎn)控制的穩(wěn)定性。此外，確證也真正將調(diào)試和確認活動整合到了一起，去掉了冗余的文件和測試項目，提高了確認和驗證的效率。

公用設(shè)施以及設(shè)備確認后，應(yīng)進行工藝性能確認，即傳統(tǒng)的工藝驗證。傳統(tǒng)使用連續(xù)3批進行工藝驗證的方法可能不足以探測到意外的工藝變異，需要使用統(tǒng)計學(xué)方法來判定所需批數(shù)。考慮因素不局限于產(chǎn)量、工藝復(fù)雜性、工藝理解水平和類似產(chǎn)品及工藝的經(jīng)驗。

工藝的理解和經(jīng)驗對于決定工藝性能確認的批次非常重要?？蓪⒖刂撇呗砸约跋惹暗墓に囷L(fēng)險評估作為判斷工藝性能確認范圍和要求批次的輸入。對于與第1階段中相同條件生產(chǎn)的批次，可用于減少工藝性能確認所需批次。統(tǒng)計過程的控制圖表及等效性測試可以證明第1階段與工藝性能確認數(shù)據(jù)的相似性。

另外，可用定性決策工具判斷工藝性能確認的次數(shù)。對嚴重性、發(fā)生可能性、可檢測性（也稱為控制）3個因素進行評價，以確定特定失敗模式的相對風(fēng)險。依據(jù)最終風(fēng)險評級制定不同的統(tǒng)計與取樣要求，設(shè)置不同的統(tǒng)計學(xué)置信度水平。

許多方案都含有“最差情況”（如保留時間、微生物控制）以了解更多工藝限制，這樣可以通過實施正確的控制來更好地預(yù)測和減少風(fēng)險。與常規(guī)的商業(yè)化生產(chǎn)相比，工藝性能確認將需要更多的取樣和額外的檢測。驗證時要充分考慮工藝變異性，如新的復(fù)雜的放大單元操作、原料變異性、設(shè)備與設(shè)施使用年限、操作人員商業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗水平、臨床生產(chǎn)經(jīng)驗、控制策略耐用性等。

3 質(zhì)量風(fēng)險管理在持續(xù)工藝確證階段的應(yīng)用

產(chǎn)品生命周期的最長階段通常是商業(yè)化生產(chǎn)階段。持續(xù)工藝確證是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗證狀態(tài)）。一旦工藝通過工藝確認，應(yīng)建立一個持續(xù)和不斷發(fā)展的確認程序來收集并分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品以及工藝數(shù)據(jù)。通過對數(shù)據(jù)進行分析，以核實質(zhì)量屬性在整個工藝中是受控的。

工藝控制的基礎(chǔ)是識別變量的來源并對此變量進行控制，了解該變量的影響，然后用與其呈現(xiàn)的風(fēng)險相稱的方式來控制這個變量。統(tǒng)計工具，諸如統(tǒng)計過程控制（SPC）、控制圖以及多變量分析等，可以用于評估這種工藝變量，監(jiān)測工藝性能。工藝確認完成后，在對統(tǒng)計的顯著變量進行估算前，應(yīng)加強對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性的測試以及取樣。統(tǒng)計技術(shù)也用于辨識趨勢限度、警報限度、行動限度以及不合格限度，但應(yīng)當(dāng)以對風(fēng)險與控制的理解為基礎(chǔ)，對這些限度進行識別與評估。

在FDA新工藝驗證指南出現(xiàn)之前，工藝評價通常僅僅限于年度產(chǎn)品評審（美國）或產(chǎn)品質(zhì)量評審（歐盟）中。此外，根據(jù)組織的特殊需要、風(fēng)險閾值及藥政要求（如至少每年進行滅菌工藝重新確認），應(yīng)定期評估設(shè)備、公用設(shè)施以及其他工藝系統(tǒng)。由于工藝變更、關(guān)鍵性以及一個公司對風(fēng)險的承受性不同，評估的時間間隔以及程度（也稱為重新確認或重新驗證評估）與其他系統(tǒng)各不相同。而持續(xù)工藝確認應(yīng)能在產(chǎn)生變異之前，對已經(jīng)建立的工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性進行持續(xù)地監(jiān)測和取樣。產(chǎn)品質(zhì)量評價應(yīng)更為頻繁，并及時通過評價對工藝進行調(diào)整。

工藝分析技術(shù)系統(tǒng)通過附加控制、反應(yīng)及時、提高可探測性、加強理解、增加信息（如關(guān)鍵質(zhì)量屬性的辨識、測量、控制）來降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險，這些功能將有助于風(fēng)險評估決策。它是通過改變輸入而保證輸出的穩(wěn)定性。工藝分析技術(shù)可以有效地對工藝驗證活動進行支持，但應(yīng)正確地設(shè)計、使用，且對工藝分析技術(shù)的檢測、測量以及控制環(huán)路系統(tǒng)進行驗證。

持續(xù)工藝驗證應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，按照控制策略的要求，連續(xù)監(jiān)測關(guān)鍵工藝參數(shù)以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性，但是，工藝監(jiān)控的目的是為了確保工藝在已驗證狀態(tài)下運行，且不僅僅依靠對工藝參數(shù)與屬性的監(jiān)測。工藝風(fēng)險評估及工藝能力數(shù)據(jù)對決定監(jiān)測范圍與頻率非常重要，如對產(chǎn)品質(zhì)量影響大的高風(fēng)險參數(shù)與其他參數(shù)相比，可進行更頻繁的工藝監(jiān)控。監(jiān)測活動還包括設(shè)施及設(shè)備控制、生產(chǎn)環(huán)境和關(guān)鍵公用設(shè)施控制。工藝監(jiān)控還應(yīng)包括辨識不良趨勢、加強工藝了解及支持工藝改進等。

工藝驗證應(yīng)當(dāng)用第3階段所收集到的數(shù)據(jù)來改進和優(yōu)化工藝，但要保證設(shè)計空間的有效性。一旦批準，應(yīng)用所獲得的知識來更新風(fēng)險評估以及控制策略。

系統(tǒng)性能總是會有所變化，但生產(chǎn)的整體目標應(yīng)當(dāng)是追求卓越。將風(fēng)險評估及風(fēng)險評審整合到一個公司的質(zhì)量體系、業(yè)務(wù)流程中，無論是以事件，還是以計劃為基礎(chǔ)，都將有助于實現(xiàn)卓越的生產(chǎn)目標。

4 結(jié)語

對于患者而言，新的持續(xù)工藝驗證的策略是一種保護，所有的質(zhì)量風(fēng)險管理都是圍繞著藥品的安全有效而考慮的。持續(xù)的工藝驗證并不是增加藥品生產(chǎn)質(zhì)量的投入，而是讓藥企持續(xù)關(guān)注工藝，對工藝進行監(jiān)控，通過搜集數(shù)據(jù)分析來進行工藝評估，從而避免了不合格藥品的產(chǎn)生。

通過質(zhì)量風(fēng)險管理在工藝驗證生命周期中的應(yīng)用，從工藝設(shè)計階段減少了風(fēng)險，之后對工藝進行確認和持續(xù)確證，使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，保證了患者的用藥安全，使得驗證變得更加系統(tǒng)、有效，進一步促進了工藝的改進和提高。