張效通，段建敏，王培龍，鞏進偉

(蘭州大學(xué) 第二醫(yī)院 泌尿外科，甘肅 蘭州 730000)

1 概述

前列腺癌(prostate cancer)是指發(fā)生在前列腺上皮的惡性腫瘤，是男性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率分別位于世界男性惡性腫瘤的第2位及第6位[1]。2012年，在美國據(jù)估計有280萬的男性有過前列腺癌病史，并有241 740例新發(fā)前列腺癌病例，其被診斷的中位年齡為67歲[2]。近年來，隨著對前列腺癌的研究不斷地深入，越來越多的研究集中在分子生物學(xué)水平上，但其發(fā)病機制至今尚未明確闡明。原癌基因FBI- 1(factor that binds to inducer of short transcripts- 1)，又稱ZBTB7、LRF和Pokemon，F(xiàn)BI- 1最近被認(rèn)為是一種原癌基因而被人們廣受重視，其蛋白在乳腺、肺、胸腺、膀胱、前列腺和肝等腫瘤中有異常高表達，并且其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸上具有重要作用。如在體內(nèi)外實驗中，通過抑制PI3K/Akt通路，可使沉默了的FBI- 1減弱肝腫瘤細胞的增殖[3]。酶聯(lián)免疫斑點實驗及51Cr釋放法發(fā)現(xiàn)grp 170-Pokemon復(fù)合體可以誘導(dǎo)出T細胞反應(yīng)。并且，在誘導(dǎo)了腫瘤的小鼠模型中，給予grp 170-Pokemon復(fù)合體處理的小鼠，其腫瘤的生長受到了明顯的抑制，并且小鼠的生命明顯延長[4]。各種不同癌細胞中來自FBI- 1表位肽(FBI- 1 32、61、87、319)所誘導(dǎo)的CTLs可以分泌IFN-γ及溶解相應(yīng)的腫瘤細胞系[5]。這些都對FBI- 1應(yīng)用特定的免疫療法治療惡性腫瘤提供了很好的應(yīng)用前景。因此原癌基因FBI- 1有望成為腫瘤預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后評價的新靶標(biāo)。

2 FBI- 1基因及蛋白的結(jié)構(gòu)

原癌基因FBI- 1定位于人類第19號染色體短臂1區(qū)3帶中的第3亞帶(19p 13.3)，全長21 600 bp，含有2個外顯子和2個內(nèi)含子。FBI- 1基因的mRNA長4 456 bp，由兩個外顯子構(gòu)成，含有一個開放閱讀框，其編碼產(chǎn)物(FBI- 1蛋白多肽)為一個分子質(zhì)量為61.5 ku的轉(zhuǎn)錄抑制因子。FBI- 1屬于POK蛋白家族成員，所有的POK蛋白家族成員均具有一個BTB/POZ結(jié)構(gòu)域的N端以及由Kruppel樣鋅指結(jié)構(gòu)組成的具有DNA結(jié)合域的C端[6]。

3 FBI- 1的功能

人類對于FBI- 1的認(rèn)識最初是在HIV病毒轉(zhuǎn)錄過程中結(jié)合的雙向DNA原件IST上發(fā)現(xiàn)的，并且最初被認(rèn)為是通過與其他POK家族成員(如BCL- 6等)相互作用，對在許多組織中的胚胎死亡及細胞分化損傷起重要作用。但在一項重要的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用一些原癌基因(如E1A、Ras、Myc及T-Ag等)介導(dǎo)的小鼠胚胎成纖維細胞(mouse embryonic fibroblasts，MEFs)，可以使細胞增殖分化能力明顯增強，但當(dāng)敲除了FBI- 1基因后的MEFs，則顯示出一種細胞增殖分化能力缺陷[7]，因此推斷FBI- 1可能作為一種原癌基因?qū)ζ渌┗蚬δ艿陌l(fā)揮起到關(guān)鍵作用。近年來隨著對FBI- 1研究的不斷深入，F(xiàn)BI- 1蛋白與多種細胞因子之間的相互作用以及作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子的FBI- 1抑制多種抑癌基因的轉(zhuǎn)錄的作用越來越備受人們的關(guān)注，如FBI- 1蛋白可以通過DNA甲基化作用與DBD3相互作用，招募Mi- 2/NuRD- HDAC復(fù)合體和BCoR，進而沉默p21WAF/CDKN1A[8]，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及分化中具有的重要影響也成為了研究的重點。

3.1 FBI- 1抑制ARF基因的轉(zhuǎn)錄

FBI- 1過度表達導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生已被證實是通過抑制特定的ARF的轉(zhuǎn)錄來實現(xiàn)的。FBI- 1被認(rèn)為是重要的腫瘤抑制因子ARF的中心調(diào)節(jié)者。當(dāng)FBI- 1過度表達時，它可以抑制P14(ARF)的轉(zhuǎn)錄，以至于使MDM2的活性增強，最終導(dǎo)致P53的穩(wěn)定性及活性降低[9]。但這種作用不是一成不變的，新近的研究表明，HKR3通過干擾FBI- 1結(jié)合于FREs，進而強有力的激活A(yù)RF的轉(zhuǎn)錄[10]。

3.2 FBI- 1抑制Rb基因的轉(zhuǎn)錄

FBI- 1可以強力的抑制Rb基因的轉(zhuǎn)錄，F(xiàn)BI- 1的POZ結(jié)構(gòu)域可以與協(xié)阻抑物(如BCoR、NCoR、SMRT等)相互作用，這種協(xié)阻抑物反過來與組蛋白脫乙酰酶復(fù)合物(HDACs)相互作用，并且這種相互作用可能是因為FBI- 1通過協(xié)阻抑物來招募HDACs，最后在Rb基因啟動子脫去乙?；慕M蛋白H3和H4來抑制Rb基因的轉(zhuǎn)錄[11]。但另有研究顯示，F(xiàn)BI- 1的失活也可以導(dǎo)致Rb基因表達的下調(diào)[12]。由此可見，F(xiàn)BI- 1在腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)化中的細胞信號通路及生理功能具有十分重要的調(diào)節(jié)作用。

4 FBI- 1在前列腺癌中的作用

FBI- 1在前列腺癌細胞增殖、自發(fā)性的細胞凋亡以及在體內(nèi)抑制腫瘤的發(fā)生上具有密切聯(lián)系。在前列腺癌細胞中，轉(zhuǎn)染了的FBI- 1 siRNA可以導(dǎo)致FBI- 1 mRNA及蛋白質(zhì)水平明顯下降。另外，F(xiàn)BI- 1 siRNA不僅可以明顯抑制前列腺癌細胞的增殖，并且可以通過激活caspase- 3的活性來誘導(dǎo)細胞凋亡。此外，F(xiàn)BI- 1 siRNA對于治療也存在著潛在可能，在移植了腫瘤的NOD/SCID鼠模型中，注射FBI- 1 siRNA后的小鼠腫瘤的生長率降低[13]。

在前列腺增生及前列腺癌病灶中，均可見FBI- 1表達的增加[14]。且FBI- 1的表達可見于正常的前列腺細胞中，也可見于雄激素敏感的前列腺癌LNCaP細胞及雄激素不敏感的前列腺癌PC- 3細胞中，相比于正常細胞，前列腺癌細胞的FBI- 1表達水平更高，而在癌細胞中，PC- 3細胞的FBI- 1表達水平要高于LNCaP細胞[15]。這表明雄激素或雄激素受體在對FBI- 1的表達上可能存在某種相互作用。

雄激素受體(androgen receptor，AR)對于前列腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。FBI- 1過度表達用于雄激素處理過的LNCaP前列腺癌細胞中，并且FBI- 1可以在體內(nèi)外與AR相互作用，過度表達的FBI- 1可以以一種配基依賴的方式抑制AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性，然而使用小干擾RNA(siRNA)而使內(nèi)源性FBI- 1基因沉默，則可以顯著增強AR的轉(zhuǎn)錄活性。許多的證據(jù)已表明FBI- 1可以通過招募NCoR及SMART而抑制AR的轉(zhuǎn)錄活性。此外，過度表達的FBI- 1在R1881面前則可以抑制LNCaP細胞的增殖[16]。

表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)信號通路對上調(diào)FBI- 1的表達而促進腫瘤的形成可能具有關(guān)鍵性的作用。在EGF處理的RWPE- 1細胞中，EGF是以一種劑量依賴的方式增加了FBI- 1 mRNA轉(zhuǎn)錄因子及蛋白水平，而在EGF處理了的LNCaP細胞及PC- 3細胞中，F(xiàn)BI- 1 mRNA轉(zhuǎn)錄因子及蛋白水平有著顯著的增加[15]。

FBI- 1在前列腺癌中同樣具有非常重要的腫瘤抑制作用。特異性的失活前列腺組織中FBI- 1可以明顯的加速因Pten基因缺失導(dǎo)致的前列腺腫瘤形成，并且這種腫瘤形成是通過PICS旁路途徑實現(xiàn)的。生理上，F(xiàn)BI- 1可以與SOX9相互作用，并且這種作用反過來抑制FBI- 1的轉(zhuǎn)錄，進而在功能上抑制目標(biāo)關(guān)鍵基因(如MIA和H19)的轉(zhuǎn)錄活性。失活的FBI- 1也可以導(dǎo)致Rb基因的下調(diào)和侵襲性前列腺癌。值得注意的是，在一部分晚期前列腺癌的人群中，F(xiàn)BI- 1的基因是缺失的[12]。

因此，F(xiàn)BI- 1在前列腺腫瘤的形成上具有重要的作用，但在這種具有惡性生物學(xué)行為的前列腺癌中，F(xiàn)BI- 1的真正作用仍然不是完全清楚。

5 總結(jié)與展望

近年來，隨著對FBI- 1基因的研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)FBI- 1的作用遠不止人們想象的那么簡單，如近年來FBI- 1在破骨細胞、卵巢癌細胞、膀胱癌細胞及鼻咽癌細胞的機制也越來越多的受到人們的重視[17- 20]。不斷的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BI- 1發(fā)揮著阻止細胞凋亡和衰老，促進組織細胞的增殖、癌性轉(zhuǎn)化以及細胞間接觸喪失等相當(dāng)多的功能。但到目前為止，有關(guān)于FBI- 1這個基因的生物學(xué)功能、生物學(xué)行為、致癌機制、分子調(diào)控通路等一系列相關(guān)的研究還處于起步階段，很多謎底還有待于解決。但因FBI- 1具有的抑制抑癌基因轉(zhuǎn)錄的生物學(xué)功能，使其在對于抗腫瘤藥物的研究中提供了新的分子靶向治療目標(biāo)，并對該基因的分子靶向治療提供了廣闊的前景。

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