盧筱瀟，蔡定均

(成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，成都 610075)

擇時針刺治療痛癥由來已久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》就提出了針刺的時間治療學理念。如《素問·八正神明論》指出：“凡刺之法，必候日月星辰，四時八正之氣，氣定乃刺之?！且砸蛱鞎r而調(diào)血氣也。……月生無瀉，月滿無補，月廓空無治。是謂得時而調(diào)之?！闭J為若治反天時，就會導致變證叢生，造成不良后果[1]。這一指導思想和現(xiàn)代時間醫(yī)學有著極多的相似之處，二者的共同點就是時間節(jié)律，就醫(yī)學范疇上而言，研究的目標也是利用時間節(jié)律去治療疾病或提高治療效果。大量臨床和實驗研究證實，機體對傷害性反應所導致疼痛的反應強度，即痛閾的變化具有明顯的晝夜節(jié)律[2-4]，對嚙齒類動物如大鼠或小鼠而言，其對疼痛的反應一般規(guī)律是在暗期強、明期弱[3]。人類的痛反應也具有明顯的晝夜節(jié)律特征。筆者以時間節(jié)律為側(cè)重點，就時間節(jié)律對針刺鎮(zhèn)痛作用機制進行系統(tǒng)闡述。

1 與針刺鎮(zhèn)痛相關的神經(jīng)遞質(zhì)具有節(jié)律性

1.1 生物原胺類 有研究表明[5-6],血漿5-羥色胺(5-HT)，5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)，去甲腎上腺素(NE)和血漿多巴胺(DA)與疼痛密切相關。宋開源等[7]研究了不同時辰針刺大鼠涌泉穴對痛閾及腦內(nèi)單胺類介質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠基礎痛閾午時高，酉時低，卯時針刺痛閾明顯升高，腦內(nèi) 5-羥色胺及去甲腎上腺素具有晝夜節(jié)律，以酉時最高，針刺后5-羥色胺卯時顯著增多，去甲腎上腺素則以子時降低明顯。黃泳等[8-11]研究還發(fā)現(xiàn)針刺佐劑性關節(jié)炎家兔足三里穴能調(diào)整其痛閾,并對其全血組胺、血漿5-羥色胺(5-HT),5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)，去甲腎上腺素(NE)和血漿多巴胺(DA)等在生理病理狀態(tài)下的晝夜節(jié)律均有明顯影響。陳小莉等[12]以痛閾和血漿5-羥色胺為指標,運用生物節(jié)律分析方法研究不同時辰針刺鎮(zhèn)痛效應的時辰規(guī)律與外周5-HIAA變化的關系。發(fā)現(xiàn)對照組家兔痛閾有明顯晝夜節(jié)律，午時高子時低；針刺治療使痛閾升高，尤以子、卯時顯著。對照組家兔血漿5-羥色胺呈晝夜節(jié)律性變化，損傷使其升高，不同時辰針刺,以子、卯、酉時降低血漿5-羥色胺更為顯著。

1.2 氨基酸類 一項針對神經(jīng)外科手術病人、牛、大鼠的研究表明[13]，針刺鎮(zhèn)痛時腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)含量明顯升高，腦內(nèi)Ach利用率及合成率亦有明顯加快，且針刺鎮(zhèn)痛時脊髓后角內(nèi)Ach合成酶和降解酶活性均明顯增加，針刺鎮(zhèn)痛時尾核、間腦內(nèi)Ach含量及合成酶、降解酶活性均明顯升高，從而激活中樞膽堿能系統(tǒng)，增加鎮(zhèn)痛效果。Mizuno T等[14]應用微透析技術研究顯示，大鼠腦內(nèi)ACh釋放呈晝夜節(jié)律變化，在暗期(活動期)增加;在明期(休息期)減少。

谷氨酸(Glu)作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)介導痛覺信息傳遞。馬騁等[15]研究表明，電針通過對脊髓神經(jīng)元離子型谷氨酸受體(iGluRs)相關亞單位NR2B蛋白及其mRNA表達的顯著下調(diào)，達到調(diào)整神經(jīng)病理性損傷(SNI)大鼠痛信息調(diào)控機制的作用。谷氨酸不僅對機體SCN神經(jīng)元的生物節(jié)律產(chǎn)生影響，Glu本身在不同腦區(qū)中的含量也存在著晝夜節(jié)律。Marquez等[16]用微透析技術收集新紋狀體24 h的透析液，Glu和γ-氨基丁酸(GABA)表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，夜間水平較白天要高。簡坤林等[17]發(fā)現(xiàn)Glu在端腦、間腦、腦干這3個腦區(qū)中呈現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義的近似晝夜節(jié)律。

在針刺鎮(zhèn)痛效應中腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)主要通過激活B受體發(fā)揮作用,而在脊髓水平激活GABA A和B受體都參與針刺鎮(zhèn)痛效應[18]。GABA是中樞節(jié)律系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，也表現(xiàn)出近似晝夜節(jié)律,而針刺在主觀白天和主觀夜間影響SCN內(nèi)GABA的表達[19]。

1.3 肽類 P物質(zhì)(SP)在脊髓水平參與痛覺調(diào)控中，具有雙重作用,它不僅傳遞傷害性信息，產(chǎn)生疼痛，而且還有鎮(zhèn)痛作用。有文獻顯示[20]，疼痛產(chǎn)生時，腳間核吻外側(cè)的P物質(zhì)免疫陽性纖維明顯增加，其提示可能是疼痛刺激激活了上行傷害信息傳遞的通路，使SP釋放增加；而針刺時，腳間核內(nèi)的P物質(zhì)釋放減少，儲存增加，抑制了傷害性刺激的傳遞，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Zhang等[21]研究表明，由于P物質(zhì)在部分腦組織振蕩，并起著在脊髓水平調(diào)節(jié)炎癥性疼痛不可或缺的作用，脊髓SP可能在調(diào)控炎性痛的晝夜節(jié)律上起了重要作用。外周晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)信號是潛在的呈晝夜節(jié)律的傷害性感受的傳輸途徑。

許多研究[22-26]已經(jīng)證明，電針能激活內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)，引起神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一些核團釋放阿片肽，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。中樞內(nèi)源性阿片系統(tǒng)也對針刺鎮(zhèn)痛機制起重要作用，低頻率脈沖電流刺激，可以激活腦內(nèi)的內(nèi)源性阿片多肽能神經(jīng)元，引起內(nèi)源性阿片樣多肽釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。中樞內(nèi)源性阿片肽及其受體均受生物節(jié)律調(diào)節(jié)[27]。丁暉等[28]研究表明：小鼠紋狀體神經(jīng)肽強啡肽(dynorphin，DYN)、腦啡肽1(enkephalin1,ENK1)、P物質(zhì)(substance P，SP)、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)受分子時鐘機制的調(diào)控，它們的節(jié)律變化與時鐘基因有關，在出生后逐漸形成。而電針鎮(zhèn)痛效應也相應受到日節(jié)律及性節(jié)律的影響[29]。

神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量最多的神經(jīng)肽之一。NPY參與調(diào)節(jié)體溫、生物節(jié)律等多種功能活動。近年來，對不同痛模型中NPY作用的研究表明，NPY可能通過激活脊髓和脊髓上水平的Y1受體或拮抗背根節(jié)的Y2受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[30]。Stener-Victorin等[31]研究了電針作為圍手術鎮(zhèn)痛方法對于卵泡液中神經(jīng)肽Y含量的影響，結(jié)果顯示卵泡液中NPY濃度在電針組顯著高于阿芬太尼組。

1.4 其他 傷害性感受與嘌呤核苷酸2X受體(purine nucleotide 2X receptor)有關。P2X受體是細胞膜上的離子型通道，并為細胞外三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)所門控。無論是在人體實驗還是動物實驗，通過檢測針刺鎮(zhèn)痛時針下微透析液，均提示細胞外有大量的ATP等嘌呤物質(zhì)[32-33]。以ATP為代表的細胞外嘌呤信號是機體時間結(jié)構(gòu)的重要信息物質(zhì),無論是在外周還是中樞振蕩系統(tǒng)中細胞外ATP及其代謝產(chǎn)物都表現(xiàn)出明顯的節(jié)律性[34-35]。

2 與針刺鎮(zhèn)痛相關的激素具有節(jié)律性

文玲波等[36]研究指出，針刺可以調(diào)節(jié)偏頭痛大鼠體內(nèi)6-酮-前列腺素F的代謝，維持血漿中血栓素B和6-酮-前列腺素F的動態(tài)平衡,減輕疼痛。張潔等[37]針對腎絞痛對前列腺素的影響研究亦提出，針刺對腎絞痛鎮(zhèn)痛作用的機理可能是通過多水平整合效應對前列腺素的影響來實現(xiàn)的。在清醒大鼠腦脊液中前列腺素D2的濃度呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化[38]。

褪黑激素(MT)參與了體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié),GITTO等[39]研究證明了褪黑素有顯著的鎮(zhèn)痛作用。LAURIDO等[40]的研究也發(fā)現(xiàn)MT呈劑量依賴性抑制脊髓C類神經(jīng)纖維的神經(jīng)傳導，并且通過對外周神經(jīng)傳導和中樞致敏的雙重抑制發(fā)揮其鎮(zhèn)痛效應。張若涵等[41]實驗結(jié)果顯示，MT從低濃度到高濃度，鎮(zhèn)痛效果逐漸升高，并且具有使小鼠鎮(zhèn)靜的效果。正常小鼠血清褪黑素含量存在明顯的晝夜節(jié)律，明期褪黑素含量低，暗期褪黑素含量高[42]。

促甲狀腺激素釋放激素(TRH)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)對傷害性信息傳遞的調(diào)制過程,但是不同的部位注入TRH引起的效應不同。李韶等[43]發(fā)現(xiàn)，腦室注射TRH能拮抗電針穴位引起的鎮(zhèn)痛效應，而向隔核注射TRH卻顯著地提高痛閾和抑制丘腦束旁核PEN的痛放電。王健等[44]實驗研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)微量注射TRH可提高炎癥痛大鼠痛閾，TRH受體拮抗劑能阻斷TRH的鎮(zhèn)痛作用，提示中樞內(nèi)TRH引起的鎮(zhèn)痛作用是通過TRH受體而發(fā)揮作用的。鞘內(nèi)注射TRH與電針合用，可使佐劑性關節(jié)炎大鼠痛閾進一步升高,提示TRH能加強電針的鎮(zhèn)痛作用。下丘腦TRH與中樞神經(jīng)系統(tǒng)起搏點和生物鐘有關[45-46]。鼠下丘腦TRH含量和血液中TRH濃度有晝夜節(jié)律[47]。

3 與針刺鎮(zhèn)痛相關神經(jīng)元活動具有節(jié)律性

c-fos基因是即刻早期基因(IEGs)家族中的重要成員，細胞受刺激后，胞核內(nèi)的c-fos基因被激活，翻譯合成Fos蛋白，F(xiàn)os蛋白可作為神經(jīng)元參與刺激信號傳導和調(diào)控的一種標志。c-fos基因在針刺鎮(zhèn)痛原理研究中發(fā)揮了重要作用。實驗表明電針“夾脊穴”緩解術后疼痛的作用與抑制傷害性傳入沖動誘發(fā)的脊髓原癌基因表達有關[48]。針刺處理可下調(diào)脊髓背角c-fos mRNA和Fos蛋白表達[49]。因此認為針刺鎮(zhèn)痛可能是針刺改變了痛覺傳入信息的性質(zhì)，使機體對痛覺刺激引起的感知和反應受到抑制。有實驗研究表明[50]：正常小鼠顳葉皮質(zhì)細胞中c-fos mRNA水平呈晝夜節(jié)律波動，正常小鼠海馬細胞中c-fos mRNA水平呈晝夜節(jié)律波動。許建陽等[51]研究發(fā)現(xiàn)：不同時辰電針“陽虛”“陰虛”創(chuàng)傷痛模型大鼠可使其痛閾提高，并且具有明顯的晝夜節(jié)律變化。針刺抑制疼痛誘導的c-fos基因表達,在高級中樞(下丘腦)具有晝夜節(jié)律變化。在低級中樞(腰脊髓)c-fos具有一定的晝夜節(jié)律變化。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子(腦源性神經(jīng)生長因子brain derived neurophic factor，BDNF等)信號通路之間的相互作用可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)網(wǎng)絡對疼痛過敏條件下環(huán)境變化的適應性反應[52]。而在大鼠海馬勻漿中檢測到BDNF及其受體trkB mRNA的表達呈晝夜振蕩[53]。

研究認為，結(jié)締組織與穴位、經(jīng)絡、針感關系十分密切。針刺時針體作用于結(jié)締組織，通過聯(lián)軸效應(NTC)、換能(力學性能量轉(zhuǎn)換成電力能量)、壓電效應、反壓電效應等形式,將針刺的機械信息轉(zhuǎn)為生物電流傳遞到所聯(lián)系的位置而產(chǎn)生快速、強大的針刺效應[54-57]。皮下疏松結(jié)締組織中存在大量的成纖維細胞，成纖維細胞對局部張力變化非常敏感。進一步的研究也提示機械刺激引發(fā)的成纖維細胞重構(gòu)逐步促使組織張力增高，并且維持組織穩(wěn)定的粘彈性[58]。穴位接受針刺捻轉(zhuǎn)刺激后，針體對膠原的牽拉可能引起針體周圍大量成纖維細胞的可逆性收縮，成纖維細胞收縮本身可以進一步牽拉膠原纖維，進而導致基質(zhì)變形的“波浪”式傳導，最終細胞收縮將針體機械力信號傳導到整個結(jié)締組織。早在90年代就已經(jīng)在培養(yǎng)的成纖維細胞中發(fā)現(xiàn)有生物鐘基因表達[59]。進一步，通過生物發(fā)光法研究發(fā)現(xiàn)成纖維細胞中生物鐘核心鐘基因表達具有持續(xù)的、獨立的節(jié)律相位特征，在接受調(diào)制方面，不同于中樞生物鐘可接受光的直接導引，外周生物鐘則是通過其他的外部非光性刺激或來自SCN的輸出信息,不過其分子振蕩的機制與中樞生物鐘是相似的[60]。

4 討論

針刺鎮(zhèn)痛是機體內(nèi)發(fā)生的一個從外周到中樞各級水平，由多種神經(jīng)遞質(zhì)相互配合，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多因素相互作用的整合過程。研究業(yè)已證實針刺具有非光性的授時因子特性[61-63]，并且可以通過對生物鐘核心鐘基因Per1、Cry1基因表達的影響從而實現(xiàn)對晝夜節(jié)律的調(diào)控[64]。多種疼痛都具有明顯的病理節(jié)律特征，晝夜節(jié)律異常是導致疼痛的病理生理基礎之一。與針刺鎮(zhèn)痛相關的多個環(huán)節(jié)，都呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律特征。針刺作為一種非特異性刺激，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效的同時，也具有整復節(jié)律的作用。時間針灸學根據(jù)生物節(jié)律選擇不同時辰診療可以更好的提高針刺療效。從時間節(jié)律特征來探索針刺鎮(zhèn)痛機制提供了嶄新的視角和思路，可望取得新的重要進展，應當引起足夠的重視。

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