郄文斌，周紅艷，溫君琳(綜述)，屠偉峰(審校)

在正常情況下，傷口的愈合是由三個可重疊的階段組成的：第一個階段是炎癥期，包括血液凝固及炎癥細(xì)胞向傷口遷移；第二個階段是增生期，包括角質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，導(dǎo)致表皮再植、新生血管及肉芽組織形成；第三個階段是組織重建期，包括細(xì)胞外基質(zhì)的成熟，從而恢復(fù)組織的結(jié)構(gòu)和功能[1]。任何妨礙該過程順利進(jìn)行的因素都會影響傷口的愈合。大量的研究證實，應(yīng)激可延遲傷口的愈合[2-4]，但也有部分研究提出適度的應(yīng)激可以加速創(chuàng)面愈合[5-6]，提示應(yīng)激對愈合的影響并不是絕對的，會因應(yīng)激類型、傷口的具體情況等而有所不同，還需進(jìn)行更深入的研究。

1 應(yīng)激對創(chuàng)面愈合的影響

1.1 適度應(yīng)激有益于創(chuàng)面愈合 娜琴等[7]通過建立大鼠束縛應(yīng)激模型，觀察其與非束縛對照組皮膚創(chuàng)面愈合的差異，結(jié)果顯示在傷后第5天和第7天應(yīng)激組小鼠的創(chuàng)面再上皮化率明顯高于對照組，提示適度應(yīng)激可能會加速創(chuàng)面愈合。Khanfer等[5]研究發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激可增加巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力，并減少中性粒細(xì)胞過氧化物的產(chǎn)生，從而有利于傷口愈合。與其他應(yīng)激的效應(yīng)不同，Graham等[6]研究發(fā)現(xiàn)疼痛應(yīng)激可加速皮膚屏障的修復(fù)，并且證實這主要與去甲腎上腺素的增加有關(guān)。

1.2 過度應(yīng)激可延遲創(chuàng)面愈合 大量的動物及臨床研究表明，過度應(yīng)激會延遲傷口的愈合[8]。例如，對大學(xué)生的研究發(fā)現(xiàn)，相對于暑假期間，在考試期間黏膜損傷后的愈合速率減慢了40%[2]。在大鼠實驗中，有研究顯示反復(fù)整晚的束縛應(yīng)激可影響傷口愈合，使其愈合時間延遲27%[3]。在這些研究中，應(yīng)激引起的生理改變與延遲愈合有關(guān)，同時應(yīng)激所伴隨的負(fù)面情緒如抑郁、焦慮等也不利于傷口愈合。

2 應(yīng)激影響創(chuàng)面愈合的可能機(jī)制

目前對應(yīng)激加速愈合的研究還較少，其機(jī)制尚不明確，近年來的研究認(rèn)為應(yīng)激延遲愈合的機(jī)制可能主要有以下幾個方面。

首先，應(yīng)激可以激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和交感腎上腺髓質(zhì)軸[9]，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的產(chǎn)生，從而直接影響創(chuàng)面愈合的過程。①糖皮質(zhì)激素可引起免疫抑制，導(dǎo)致傷口愈合延遲。②兒茶酚胺類可收縮傷口周圍血管，阻礙血液灌注及氧的輸送，從而不利于傷口愈合。此外，還有研究顯示兒茶酚胺類會抑制纖維細(xì)胞的生長及增殖、減少表皮細(xì)胞的移行[10]，這些都會使創(chuàng)面愈合減慢。除了改變糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的水平外，應(yīng)激還可通過調(diào)節(jié)催產(chǎn)素的表達(dá)來影響創(chuàng)面愈合，使用外源性催產(chǎn)素可減少皮質(zhì)酮的產(chǎn)生，從而減輕皮質(zhì)酮對創(chuàng)面愈合的不利影響[11]，而催產(chǎn)素受體拮抗劑可以消除催產(chǎn)素有益于愈合的作用。催產(chǎn)素還可直接減弱HPA軸的激活，從而減輕心理應(yīng)激導(dǎo)致的沮喪、焦慮樣行為，有利于創(chuàng)面的愈合[12]。此外，還有研究證實每日應(yīng)用催產(chǎn)素治療可減弱實驗誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及中性粒細(xì)胞聚集，加速傷口的愈合[13]。

其次，應(yīng)激會減少炎癥因子的表達(dá)，并且增加對細(xì)菌的易感性。創(chuàng)面愈合的炎癥階段的關(guān)鍵功能是召集細(xì)胞，以清除傷口處的細(xì)菌及其他異質(zhì)，在這一階段炎癥因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α)是必不可少的。有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激會影響中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集以及趨化因子和黏附分子的表達(dá)[14]。除此之外，應(yīng)激還可改變中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞殺滅微生物的功能，導(dǎo)致感染的風(fēng)險增加[15]。有研究顯示，束縛應(yīng)激可使大鼠傷口處的機(jī)會致病菌如金黃色葡萄球菌明顯增多，傷后第7天有85.4%的束縛應(yīng)激組大鼠發(fā)生感染，而對照組只有27.4%發(fā)生感染[16]，這種易感性的增加可能與表皮抗菌肽的生成減少有關(guān)[17]。

再次，應(yīng)激可使傷口缺氧。雖然傷口愈合本身與組織缺氧有關(guān)，因為低氧被認(rèn)為對愈合很重要(正常組織氧分壓約為60mmHg，而傷口氧分壓通常為10～60mmHg)[18]，但應(yīng)激會導(dǎo)致組織氧分壓更低(傷口氧分壓≤10mmHg)，從而不利于愈合。研究表明，與對照組相比，束縛應(yīng)激大鼠誘生型一氧化氮合酶(低氧的指標(biāo))水平更高，而高壓氧治療可以改善應(yīng)激導(dǎo)致的愈合延遲[19]。

最后，近期研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和Toll樣受體(TLRs)可能也參與了應(yīng)激延遲愈合的過程?；|(zhì)金屬蛋白酶在傷口愈合中具有一定作用，包括清除不重要的組織，刺激角化細(xì)胞的遷移、血管生長、結(jié)締組織重建，以及調(diào)節(jié)生長因子活性等[20]。Gajendrareddy等[21]的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激大鼠的MMP-8基因在傷后第1天和第3天呈過表達(dá)，且與應(yīng)激大鼠中性粒細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)，提示MMP-8基因過表達(dá)可能參與了應(yīng)激誘導(dǎo)的傷口愈合延遲。Toll樣受體是一個古老而在進(jìn)化上比較恒定的受體家族，近期有研究表明，TLRs參與了非感染性炎癥反應(yīng)及組織的修復(fù)與再生[22]，其中TLR4在早期愈合中發(fā)揮重要作用[23]，但其確切的作用還有待進(jìn)一步研究。

此外，還有其他一些因素會通過直接或間接的方式影響應(yīng)激對傷口愈合的效應(yīng)，如年齡、性別、生活方式等。有研究證實年齡是影響愈合的一個獨立危險因素，隨年齡增加傷口愈合速度減慢，特別是老年人，故對老年患者術(shù)中及術(shù)后應(yīng)強(qiáng)調(diào)抗感染治療[24]。Romana-Souza等[25]將雌雄大鼠分為切除性腺組和正常組制備皮膚損傷模型，每天用旋轉(zhuǎn)刺激制備慢性應(yīng)激模型，觀察皮膚愈合情況，結(jié)果顯示性激素對于應(yīng)激對愈合的影響是不同的，雄激素會加重應(yīng)激誘導(dǎo)的愈合延遲，而雌激素則可抑制這一效應(yīng)。此外，女性創(chuàng)面愈合快于男性還可能與其體內(nèi)血管加壓素水平較高有關(guān)[26]。飲酒可引起心臟和免疫功能紊亂，延遲創(chuàng)面處的細(xì)胞遷移，從而延緩傷口愈合；吸煙者的傷口愈合慢于不吸煙者，這是因為煙草內(nèi)的尼古丁和其他毒素會減少巨噬細(xì)胞的增殖及降低外周的氧供；而運動可影響免疫和內(nèi)分泌功能及對應(yīng)激的反應(yīng)，近期研究表明規(guī)律的體育運動可以加速傷口的愈合[27]。

3 加速創(chuàng)面愈合的干預(yù)措施

針對應(yīng)激延遲傷口愈合的效應(yīng)，目前主要的干預(yù)措施包括藥物干預(yù)和生物學(xué)干預(yù)。藥物干預(yù)除了一些鎮(zhèn)靜、抗焦慮藥物外，最新研究還顯示早期使用Alα42-S100A8能改善應(yīng)激導(dǎo)致的傷口愈合延遲，因為其能抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞聚集[28]。此外，對于應(yīng)激所導(dǎo)致的感染加重，有研究證實應(yīng)用綜合十肽可提高應(yīng)激損傷時的細(xì)菌清除率，有利于傷口愈合[29]。

除了使用藥物外，還可從其他方面進(jìn)行干預(yù)，如健康行為、社會接觸、心理干預(yù)等。健康行為包括合理飲食、不抽煙、少飲酒、多運動。社會接觸也可以減輕應(yīng)激對愈合的影響，對倉鼠束縛應(yīng)激模型的研究發(fā)現(xiàn)，那些成群結(jié)隊的束縛應(yīng)激大鼠血清皮質(zhì)酮水平明顯低于那些孤立的束縛應(yīng)激大鼠，且傷口愈合情況明顯優(yōu)于孤立大鼠[30]。社會支持，特別是親密的社會關(guān)系如夫妻、長久的搭檔，可以減輕應(yīng)激誘導(dǎo)的生理及心理改變[31]。心理干預(yù)主要是為了減輕心理壓力，書面情感披露可以減少心理壓力、提高自身健康、增強(qiáng)細(xì)胞免疫，有研究顯示接受這種干預(yù)的患者傷口愈合比對照組更快[32]。此外，近期也有研究報道在術(shù)前進(jìn)行一個簡短的放松干預(yù)，比如深呼吸、肌肉放松及冥想等，也有利于術(shù)后傷口的愈合[33]。在這些干預(yù)措施中，健康行為是最容易改變的，故一般將其作為干預(yù)的重點。

4 展望

近十年來，國內(nèi)外對應(yīng)激和創(chuàng)面愈合的研究已取得了重大進(jìn)展，認(rèn)為應(yīng)激對創(chuàng)面的影響不僅局限于延遲傷口愈合，適度的應(yīng)激還可對創(chuàng)面愈合發(fā)揮一定促進(jìn)作用，故下一步的研究重點應(yīng)放在探討適度應(yīng)激加速創(chuàng)面愈合的機(jī)制及如何區(qū)分適度與過度應(yīng)激上。此外，還應(yīng)探尋應(yīng)激影響創(chuàng)面愈合的生物學(xué)和行為學(xué)通路，以及更深層面的因素如年齡、性別、社會支持、應(yīng)激類型、負(fù)面情緒(焦慮、抑郁、孤獨等)在該過程中的作用。同時，還應(yīng)進(jìn)一步尋找有效的干預(yù)措施，盡量減少應(yīng)激對傷口愈合造成的不利影響。糖尿病以慢性炎癥為特征，可延緩傷口愈合，隨著近年來糖尿病發(fā)病率的不斷增高，研究應(yīng)激對糖尿病患者傷口愈合的影響也具有重要的臨床意義。

[1]Baum CL, Arpey CJ. Normal cutaneous wound healing: clinical correlation with cellular and molecular events[J]. Dermatol Surg, 2005, 31(6): 674-686.

[2]Marucha PT, Kiecolt-Glaser JK, Favagehi M, et al. Mucosal wound healing is impaired by examination stress[J]. Psychosom Med, 1998, 60(3): 362-365.

[3]Padgett DA, Marucha PT, Sheridan JF. Restraint stress slows cutaneous wound healing in mice[J]. Brain Behav Immun, 1998,12(1): 64-73.

[4]Kiecolt-Glaser JK, Glaser R, Gravenstein S, et al. Chronic stress alters the immune response to influenza virus vaccine in older adults[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(3): 3043-3047.

[5]Khanfer R, Phillips AC. Altered human neutroph function in response to acute psychological stress[J]. Psychosom, 2010,72(5): 636-640.

[6]Graham JE, Song S, Engeland CG, et al. Acute pain speeds skin barrier recovery in healthy men and women[J]. J Psychosom Res, 2012, 73(6): 452-458

[7]Na Q, Liu WZ, Cheng B, et al. New viewpoint in effects of stress on skin wound healing[C]//Abstract collection of China anatomical association annual symposium 2012. Shanghai:China Association for Science and Technology, 2012. 102. [娜琴, 劉文忠, 程飚, 等. 對于應(yīng)激影響皮膚創(chuàng)面愈合的新看法[C]//中國解剖協(xié)會2012年年會論文文摘匯編. 上海: 中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會, 2012. 102.]

[8]Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immune dysfunction: implications for health[J]. Nat Rev Immunol, 2005,5(3): 243-251.

[9]Padgett DA, Glaser R. How stress influences the immune response[J]. Trends Immunol, 2003, 24(8): 444-448.

[10]Eijkelkamp N, Engeland CG, Gajendrareddy PK, et al. Restraint stress impairs early wound healing in mice via alpha-adrenergic but not beta-adrenergic receptors[J]. Brain Behav Immun, 2007,21(4): 409-412.

[11]Vitalo A, Fricchione J, Casali M, et al. Nest making and oxytocin comparably promote wound healing in isolation reared rats[J].PLoS One, 2009, 4(5): e5523.

[12]Zheng J, Babygirija R, Bulbul M, et al. Hypothalamic oxytocin mediates adaptation mechanism against chronic stress in rats[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2010, 299(4):G946-G953.

[13]Ahmed MA, Elosaily GM. Role of oxytocin in deceleration of early atherosclerotic inflammatory processes in adult male rats[J]. Int J Clin Exp Med, 2011, 4(3): 169-178.

[14]Curry JM, Hanke ML, Piper MG, et al. Social disruption induces lung inflammation[J]. Brain Behav Immun, 2010, 24(3): 394-402.

[15]Khanfer R, Phillips AC, Carroll D, et al. Altered human neutroph function in response to acute psychological stress[J]. Psychoso m Med, 2010, 72(7): 636-640.

[16]Rojas IG, Padgett DA, Sheridan JF, et al. Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing[J]. Brain Behav Immun, 2002, 16(1): 74-84.

[17]Aberg KM, Radek KA, Choi EH, et al. Psychological stress downregulates epidermal antimicrobial peptide expression and increases severity of cutaneous infections in mice[J]. J Clin Invest, 2007, 117(11): 3339-3349.

[18]Albina JE, Reichner JS. Oxygen and the regulation of gene expression in wounds[J]. Wound Repair Regen, 2003, 11(6):445-451.

[19]Gajendrareddy PK, Sen CK, Horan MP, et al. Hyperbaric oxygen therapy ameliorates stress-impaired dermal wound healing[J].Brain Behav Immun, 2005, 19(3): 217-222.

[20]Malemud CJ. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview[J]. Front Biosci, 2006, 11(6): 1696-1701.

[21]Gajendrareddy PK, Engeland CG, Junges R, et al. MMP-8 overexpression and persistence of neutrophils relate to stressimpaired healing and poor collagen architecture in mice[J].Brain Behav Immun, 2013, 28(3): 44-48.

[22]Benomar Y, Gertler A, De Lacy P, et al. Central resistin overexposure induces insulin resistance through Toll-like receptor 4[J]. Diabetes, 2013, 62(1): 102-114.

[23]Chen L, Guo S, Ranzer MJ, et al. Toll-like receptor 4 has an essential role in early skin wound healing[J]. J Invest Dermato l,2013, 133(1): 258-267.

[24]Snall J, Kormi E, Lindqvist C, et al. Impairment of wound healing after operative treatment of mandibular fractures, and the influence of dexamethasone[J]. Br J Oral Maxillofac Surg, 2013,51(8): 808-812.

[25]Romana-Souza B, Assis DBT, Pereira GR, et al. Gonadal hormones differently modulate cutaneous wound healing of chronically stressed mice[J]. Brain Behav Immun, 2013, 36(6):101-110.

[26]Gouin JP, Carter CS, Pournajafi-Nazarloo H, et al. Marital behavior, oxytocin, vasopressin, and ound healing[J].Psychoneuroendocrinology, 2010, 35(7): 1082-1090.

[27]Emery CF, Kiecolt-Glaser JK, Glaser R, et al. Exercise accelerates wound healing among healthy older adults: a preliminary investigation[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005, 60(11):1432-1436.

[28]Sroussi HY, Williams RL, Zhang QL, et al. Ala42S100A8 ameliorates psychological-stress impaired cutaneous wound healing[J]. Brain Behav Immun, 2009, 23(6): 755-759.

[29]Williams RL, Sroussi HY, Abercrombie JJ, et al. Synthetic decapeptide reduces bacterial load and accelerates healing in t he wounds of restraint-stressed mice[J]. Brain Behav Immun, 2012,26(4): 588-596.

[30]Detillion CE, Craft TKS, Glasper ER, et al. Social facilitation of wound healing[J]. Psychoneuroendocrinology, 2004, 29(8):1004-1011.

[31]Smith AS, Wang ZX. Social support attenuates the stress response and promotes oxytocin release in female prairie voles[C]. 9th World Congress on Neurohypophysial Hormones,Boston, 2011. USA, 2011: 103-105.

[32]Weinman J, Ebrecht M, Scott S, et al. Enhanced wound healing after emotional disclosure intervention[J]. Br J Health Psychol ,2008, 13(Pt 1): 95-102.

[33]Broadbent E, Kahokehr A, Booth RJ, et al. A brief relaxation intervention reduces stress and improves surgical wound healing response: a randomised trial[J]. Brain Behav Immun, 2012,26(2): 212-217.